基礎醫學(xué)研究所曹雪濤團隊發(fā)現抗病毒先天免疫啟動(dòng)促炎細胞因子表達的新機制

       2023年12月20日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所暨中國醫學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Nature Communications《自然通訊》在線(xiàn)發(fā)表題為“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”（核內RPSA通過(guò)識別病毒核酸促進(jìn)天然炎癥反應）的研究論文，尋找到細胞核內重要的識別病毒核酸并調控炎癥反應的分子，為我們探索宿主抗病毒作用及其方式提供了新的思路。
       宿主細胞表達各種固有感受器來(lái)識別病毒核酸，從而觸發(fā)固有信號級聯(lián)。據報道，細胞質(zhì)中的一些固有感受器識別病毒核酸后，通過(guò)聯(lián)合啟動(dòng)I型干擾素（IFN-I）和促炎細胞因子的表達來(lái)激活固有免疫應答。一些核酸傳感器，如cGAS和RIG-I，也被發(fā)現易位到細胞核中，啟動(dòng)針對病毒感染的固有免疫反應。在之前的研究中，研究人員報道了核不均一核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）作為一種核DNA感受器，在DNA病毒感染后誘導IFN-I的反應。然而，病毒核酸是否以及如何在細胞核內被識別，從而選擇性地誘導促炎細胞因子基因的轉錄，從而增強抗病毒固有應答仍是很大程度上未知的。
       本研究通過(guò)利用小RNA干擾文庫對與團隊前期捕獲的HSV-1 DNA直接結合的細胞核蛋白進(jìn)行功能篩選，發(fā)現了可以在細胞核內直接識別病毒核酸并促進(jìn)炎癥因子表達的蛋白分子40S核糖體蛋白SA（RPSA）。Rpsa髓系特異性缺陷小鼠對在細胞核內進(jìn)行復制的病毒如單純皰疹病毒-1（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）的感染表現出較少的先天炎癥反應。機制上，核定位的RPSA在感染后Tyr204位點(diǎn)磷酸化，然后招募ISWI復合體催化亞基SMARCA5來(lái)增加NF-κB對靶基因啟動(dòng)子的染色質(zhì)可及性，而不影響先天信號傳導（見(jiàn)圖1）。本課題發(fā)現了核糖體蛋白RPSA可以通過(guò)與染色質(zhì)重塑復合體SMARCA5相互作用，直接增加染色質(zhì)開(kāi)放水平但不影響炎癥信號通路活化而促進(jìn)炎癥因子表達的新型天然免疫機制，并且驗證了RPSA在小鼠體內促進(jìn)病毒感染后炎性細胞因子表達但不影響干擾素表達，揭示了核糖體蛋白的全新天然免疫功能，提出了核糖體蛋白調控翻譯以外的新的抗病毒機制。

      圖1.RPSA響應核內病毒感染促進(jìn)促炎細胞因子轉錄的模式圖

       總之，本研究揭示了細胞核內核糖體蛋白的新功能，通過(guò)與染色質(zhì)重塑復合體相互作用而直接參與調控基因的轉錄，為我們理解核糖體蛋白在病毒與宿主相互作用以及病毒感染觸發(fā)天然免疫過(guò)程中的功能提供了新的認識；此外提出了由細胞核內病毒DNA引發(fā)炎癥的新思路，為病原性核酸誘導的炎癥或炎癥相關(guān)自身免疫病的研究與防治提供了潛在新靶點(diǎn)和探索方向。
       本研究工作得到國家自然科學(xué)基金基礎科學(xué)中心項目（82388201）和中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持。基礎醫學(xué)研究所曹雪濤院士和南開(kāi)大學(xué)徐賀楠副教授為論文共同通訊作者，基礎醫學(xué)研究所博士蔣龑為論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1