基礎醫學(xué)研究所朱大海/張勇團隊發(fā)現MyoD介導骨骼肌分泌脂質(zhì)分子DLPC調控系統能量穩態(tài)的新功能
2023年11月30日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所朱大海/張勇團隊在Nature Communications《自然-通訊》在線(xiàn)發(fā)表了題為“Skeletal muscle-secreted DLPC
orchestrates systemic energy homeostasis by enhancing adipose browning”（骨骼肌分泌脂質(zhì)分子DLPC通過(guò)增強脂肪組織棕色化調控系統能量穩態(tài)）的研究論文。研究報道了MyoD在成熟骨骼肌中如何通過(guò)調控骨骼肌分泌的脂質(zhì)分子lipokine與白色脂肪組織的對話(huà)（Muscle—Fat crosstalk）從而維持整個(gè)機體系統能量穩態(tài)的新功能與分子機制。
MyoD是骨骼肌細胞譜系特異表達的先鋒轉錄因子（pioneer transcription factor），其經(jīng)典功能是作為轉錄因子調控骨骼肌細胞命運和譜系分化相關(guān)基因表達。中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所朱大海/張勇團隊近年來(lái)圍繞MyoD非經(jīng)典功能的發(fā)現開(kāi)展了原創(chuàng )系統性研究。該團隊2022年發(fā)表的工作提出并證明了MyoD除作為轉錄因子外，具有“三維基因組組織者”調控骨骼肌細胞譜系特異染色質(zhì)高級結構建立與維持的非經(jīng)典功能（Wang R, et al. Nat Commun. 2022）。染色質(zhì)三維高級結構具有細胞譜系特異性，但這樣細胞譜系特異的三維結構是如何建立和維持的是基因組學(xué)和發(fā)育生物學(xué)尚未回答的重要科學(xué)問(wèn)題。該工作發(fā)表后得到廣泛關(guān)注，為重新認知先鋒轉錄因子在細胞譜系特異染色質(zhì)三維高級結構建立與維持中的重要功能具有引領(lǐng)作用。其次，還發(fā)現表達在成熟骨骼肌中的MyoD具有響應骨骼肌代謝微環(huán)境的“Metabolic sensor”的新功能：骨骼肌纖維酵解代謝調節Myod表達，進(jìn)而調控骨骼肌纖維中編碼G-CSF的csf3基因表達；骨骼肌分泌的G-CSF以旁分泌的方式調控骨骼肌成體干細胞不對稱(chēng)分裂，從而在老年小鼠中起到緩解肌少癥的作用（Li H, et al. EMBO J. 2019）。骨骼肌作為機體最大的代謝和內分泌器官，在維持機體能量穩態(tài)和產(chǎn)熱中發(fā)揮不可或缺的作用。但是，骨骼肌發(fā)揮其生理功能的分子機制尚不十分清楚。
本團隊研究發(fā)現，高脂飲食干預，骨骼肌組織的基因表達譜發(fā)生顯著(zhù)改變，其中骨骼肌特異表達的轉錄因子MyoD顯著(zhù)上調。進(jìn)一步利用Myod基因敲除小鼠，開(kāi)展轉錄組、脂質(zhì)組、代謝組等多組學(xué)分析，揭示了骨骼肌纖維中表達的MyoD調控脂代謝，鑒定了骨骼肌纖維分泌的脂質(zhì)分子DLPC（1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine）通過(guò)血液循環(huán)作用于白色脂肪組織，誘導白色脂肪組織棕色化，抵抗高脂飲食誘導的肥胖。分子機制方面，本團隊采用氧化還原蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白組學(xué)分析，闡明了DLPC通過(guò)激活p38信號通路誘導白色脂肪棕色化，進(jìn)而抵抗高脂飲食誘導的肥胖。（圖1）
本研究進(jìn)一步明確了MyoD在成熟骨骼肌中調控代謝的功能以及骨骼肌作為機體代謝器官的重要性。同時(shí)，通過(guò)遺傳模型以及多種組學(xué)技術(shù)，首次發(fā)現并鑒定了骨骼肌分泌的脂質(zhì)分子DLPC，發(fā)現其在介導代謝器官對話(huà)，調控全身能量穩態(tài)方面的新功能與機制，表明該骨骼肌來(lái)源的脂質(zhì)分子DLPC可能具有治療人類(lèi)肥胖的臨床潛力。
本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-016）等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所朱大海教授和張勇研究員為論文共同通訊作者，基礎醫學(xué)研究所博士生胡曉娣、廣州生物島實(shí)驗室孫明偉副研究員為論文的共同第一作者。