基礎醫學(xué)研究所彭小忠/舒鵬程團隊發(fā)現大腦皮層神經(jīng)干細胞中一種新的Notch信號調控機制

2023年10月09日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所彭小忠研究員和舒鵬程副研究員團隊在EMBO J《歐洲分子生物學(xué)會(huì )會(huì )志》發(fā)表了“N4BP1 mediates RAM domain-dependent notch signaling turnover during neocortical development”（N4BP1介導新皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中RAM結構域依賴(lài)的Notch信號調控）的論文。揭示了N4BP1 (NEDD4 binding protein 1) 在哺乳動(dòng)物大腦發(fā)育過(guò)程中的作用，發(fā)現其能通過(guò)降解NICD來(lái)控制神經(jīng)干細胞的增殖/分化抉擇（proliferation/differentiation choices）。

Notch信號通路在組織器官發(fā)育過(guò)程中起到非常重要的作用，Notch信號的失調會(huì )導致多種人類(lèi)疾病的發(fā)生。Notch信號活性在很大程度上取決于NICD (Notch intracellular domain)的水平，因此探索NICD的調控對了解Notch信號的調控機制至關(guān)重要。目前普遍認為，位于NICD C端的PEST domain是參與NICD降解調控的關(guān)鍵結構域，而N端RAM和ANK domain被認為是用來(lái)調節下游基因的轉錄的結構域。然而，哺乳動(dòng)物中是否存在除PEST結構域之外的降解機制參與NICD的降解還尚不明確。

本研究證實(shí)N4BP1在大腦皮層發(fā)育過(guò)程中，具有促進(jìn)神經(jīng)前體細胞分化、神經(jīng)元形成的作用；并且揭示了N4BP1以一種全新的方式調控Notch信號通路，即N4BP1依賴(lài)RAM結構域降解NICD，而非通過(guò)以往認知的PEST結構域；并且本研究首次揭示E3泛素連接酶Trim21參與Notch信號通路調控，這進(jìn)一步促進(jìn)對Notch信號調控網(wǎng)絡(luò )的認識。此外，該研究首次報道了CoCUN這種泛素結合結構域的功能，位于N4BP1 C端的CoCUN結構域（特別是862/863位氨基酸構成的“Phe-Pro” 模序)是其降解NICD中起關(guān)鍵的功能結構。

論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022113383

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