基礎醫學(xué)研究所何維張建民團隊報道PD-1抗體自分泌型γδ T細胞具有良好的的抗腫瘤療效

2023年10月20日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所何維張建民團隊在Signal Transduction and Target Therapy 《信號轉導與靶向治療》期刊上發(fā)表了題為“Anti-PD-1 antibody armored γδ T cells enhance anti-tumor efficacy in ovarian cancer” （PD-1抗體自分泌型γδ T細胞在卵巢癌中具有良好的的抗腫瘤療效）的研究性論文。該研究將γδ T細胞過(guò)繼免疫治療與PD-1抑制劑相結合，制備了一種新型基因工程PD-1抗體自分泌型γδ T細胞，該細胞在卵巢癌荷瘤小鼠模型中顯示出良好的抗腫瘤療效，為通過(guò)基因修飾提高γδ T細胞腫瘤免疫治療的療效提供了新思路。

近年來(lái)，腫瘤免疫治療取得了令人欣喜的臨床療效，成了繼外科手術(shù)、放療和化療之外的一種新型治療方法。免疫細胞治療是腫瘤免疫治療的一部分，它以體外活化擴增培養，或者通過(guò)基因工程改造的活的免疫細胞為藥物，開(kāi)啟了藥物治療的第三個(gè)紀元。γδ T細胞是一類(lèi)特殊的固有免疫樣T細胞。γδ T細胞在外周血數量較少，卻優(yōu)勢定植于上皮和粘膜組織中，以主要組織相容性復合物非限制性的方式，直接識別腫瘤相關(guān)抗原，對多種腫瘤產(chǎn)生快速、強大的細胞毒活性。臨床試驗結果顯示同種異體γδ T細胞安全性良好，使其成為現貨型細胞治療產(chǎn)品的最佳候選細胞之一。然而，過(guò)繼回輸的天然γδ T細胞在體內的療效卻遠不如人們預期，究其原因，抑制性腫瘤微環(huán)境阻礙γδ T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，通過(guò)對γδ T細胞基因工程化改造，使其在腫瘤微環(huán)境中保持高效細胞毒作用，消除腫瘤微環(huán)境的影響，有望提高其臨床療效。程序性死亡受體1（PD-1）是經(jīng)典的T細胞“免疫檢查點(diǎn)”分子，PD-1抗體藥物在臨床上也顯示對多種腫瘤有顯著(zhù)療效。然而并非所有患者都能對PD-1抑制劑有響應，因此篩選療效相關(guān)分子標記物和聯(lián)合其他免疫療法成為解決該問(wèn)題的方向。

本研究前期對體外分離擴增的人外周血γδ T細胞的PD-1表達水平進(jìn)行了檢測。研究結果顯示，γδ T細胞在活化后或者與腫瘤細胞接觸后會(huì )上調PD-1的表達，提示PD-1表達水平參與調節腫瘤微環(huán)境中γδ T細胞的抗腫瘤免疫反應。在此基礎上，通過(guò)含全長(cháng)人源化PD-1抗體的重組慢病毒（圖a）感染原代人外周血γδ T細胞制備的PD-1抗體自分泌型γδ T細胞，其在體外能持久分泌特異性抗PD-1抗體，在自身增殖活化、抗腫瘤細胞因子分泌和對腫瘤細胞的細胞毒活性上均有提高（圖b）。實(shí)驗結果顯示，尾靜脈輸注的PD-1抗體自分泌型γδ T細胞在免疫缺陷小鼠體內的清除時(shí)間和臟器分布，與天然γδ T細胞和基本一致，并且沒(méi)有觀(guān)察到其因為基因修飾造成的成瘤性風(fēng)險，顯示出良好的耐受性和安全性。在卵巢癌荷瘤小鼠模型中，PD-1抗體自分泌型γδ T細胞顯示出良好的的抗腫瘤療效（圖c, d）。

綜上所述，該研究通過(guò)基因工程改造，使γδ T細胞持續自分泌PD-1抗體，解除腫瘤微環(huán)境對γδ T細胞抗腫瘤活性的影響，提高γδ T細胞治療實(shí)體腫瘤的療效。這種PD-1抗體自分泌型γδ T細胞有望成為一種新型的“現貨”細胞產(chǎn)品，為γδ T細胞腫瘤免疫治療聯(lián)合持久增效提供了新思路。

本研究工作得到醫科院創(chuàng )新工程(2021-I2M-1-005, 2021-I2M-1-035 和2021-I2M-1-053)、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃(2022YFC3602004)、國家重點(diǎn)實(shí)驗室專(zhuān)項基金(2060204)、常州市科技支撐計劃(CE20215008)的資助。中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所何維教授、張建民教授為該論文共同通訊作者，基礎所博士王玥為該論文的第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01646-7