基礎醫學(xué)研究所張衛奇團隊研發(fā)了促進(jìn)多糖藥物遞送載體胞內遞送效應的新策略

2023年9月18日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所張衛奇團隊在 Carbohydrate Polymers《碳水化合物聚合物》期刊上發(fā)表了題為“Hyaluronan nanogel co-loaded with chloroquine to enhance intracellular cisplatin delivery through lysosomal permeabilization and lysophagy inhibition” （共載氯喹的透明質(zhì)酸納米凝膠通過(guò)溶酶體膜通透化和抑制溶酶體自噬促進(jìn)順鉑的胞內遞送）的研究性論文。該研究將氯喹（Chloroquine, CQ）共載于透明質(zhì)酸(Hyaluronan, HA)多糖納米凝膠，極大地提高了化療藥物順鉑(Cisplatin, Cis)的胞內遞送效率，可高效實(shí)現三陰性乳腺癌的靶向藥物共遞送。

天然多糖HA，具有生物相容性好與可降解的特點(diǎn)，同時(shí)兼具腫瘤CD44靶向能力，已廣泛應用于藥物遞送載體的研發(fā)。而在多數的藥物遞送過(guò)程中，藥物與其載體一起經(jīng)細胞內吞等途徑進(jìn)入溶酶體，這一過(guò)程不可避免地限制了藥物分子與其胞內靶標的結合。促進(jìn)藥物分子從溶酶體的逃逸，提高其胞內遞送效率，將極大地提高藥物遞送載體最終的抗腫瘤效應。Cis作為一線(xiàn)化療藥物，容易產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)亦具有劑量依賴(lài)的毒副作用。促進(jìn)Cis的溶酶體逃逸已被提出作為對抗其耐藥性的一種新策略。CQ作為經(jīng)典的抗瘧疾藥和自噬抑制劑外，還能夠提高胞內溶酶體的pH值并增加溶酶體膜的通透性。因此，CQ與Cis的聯(lián)合應用，有望提高Cis的溶酶體逃逸，但雙藥的使用無(wú)疑會(huì )帶來(lái)疊加的毒副作用。

該研究利用透明質(zhì)酸(HA)、順鉑（Cis）與氯喹(CQ)之間的分子自組裝，成功制備了HA/Cis/CQ納米凝膠（圖1）。在完成該納米凝膠的理化表征后，系統評價(jià)了HA/Cis/CQ在三陰性乳腺癌小鼠模型中的抗腫瘤效應，并探究了CQ提高Cis胞內遞送效應的相關(guān)機制。研究表明HA/Cis/CQ納米凝膠可以實(shí)現藥物緩釋的同時(shí)，通過(guò)HA與腫瘤細胞高表達的CD44之間的特異結合，可實(shí)現Cis的乳腺癌靶向遞送。進(jìn)一步的機制研究發(fā)現，納米凝膠中的CQ不僅可以促進(jìn)溶酶體膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization, LMP），同時(shí)可以抑制溶酶體自噬（Lysophagy）。該過(guò)程綜合提高了Cis的溶酶體逃逸，有利于形成更多的Cis-DNA綴合物，進(jìn)而促進(jìn)Cis遞送的抗腫瘤效應（圖2）。該HA/Cis/CQ與游離藥物組合(Cis+CQ)相比，保留了其高效的抗腫瘤效應，同時(shí)可以顯著(zhù)改善Cis的腎臟毒性。本研究中的CQ共載納米凝膠，為促進(jìn)多糖藥物載體的胞內遞送效率和優(yōu)化腫瘤藥物的靶向遞送提供了新的策略。

圖1. HA/Cis/CQ納米凝膠的制備與表征。（A）1H NMR分析。（B）HA/Cis/CQ的DLS測試。（C）HA/Cis/CQ的TEM表征。

圖2. HA/Cis/CQ促進(jìn)Cis胞內遞送和抗腫瘤效應的機制示意圖。

本研究工作得到了北京市科技新星計劃（Z201100006820110，Z211100002121016）、中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（CIFMS 2021-I2M-1-006,2022-I2M-JB-003）和國家重點(diǎn)實(shí)驗室自主課題（2060204）的資助。基礎醫學(xué)研究所張衛奇副研究員為論文通訊作者，博士研究生高夢(mèng)涵為該論文第一作者。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861723008809