基礎所許海燕團隊和北京協(xié)和醫院韓冰團隊合作揭示雄黃納米顆粒促進(jìn)骨髓異常增生綜合征患者骨髓紅系造血的新效應

       8月18日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所許海燕團隊和北京協(xié)和醫院韓冰團隊合作在Nano Today《今日納米》期刊上發(fā)表了題為“As₄S₄ nanoparticles promote effective terminal erythropoiesis in bone marrow mononuclear cells from patients with myelodysplastic syndromes”（As₄S₄納米顆粒在骨髓異常增生綜合征患者骨髓中促進(jìn)終末紅系造血）的研究論文，揭示了課題組自主研發(fā)的水分散性雄黃納米顆粒促進(jìn)紅系造血的新效應。
       骨髓異常增生綜合征（MDS）是一類(lèi)異質(zhì)性克隆性造血干細胞疾病，其特點(diǎn)是外周血細胞顯著(zhù)減少，極易轉化為急性髓細胞白血病（AML）。難治性貧血是MDS最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴重時(shí)導致死亡。MDS患者的貧血起源于無(wú)效造血，即使骨髓中存在足夠甚至過(guò)量的紅系祖細胞，仍然無(wú)法產(chǎn)生足夠的紅細胞，因此推動(dòng)紅系祖細胞的終末分化進(jìn)程是解決難治性貧血的關(guān)鍵所在。

       雄黃是一種礦物藥，其活性成分為As₄S₄，但由于難溶于水和酸性溶液，生物利用度非常低。許海燕團隊近年來(lái)應用高分子熔融共擠出加工技術(shù)開(kāi)發(fā)了可在模擬胃酸和腸液中快速崩解并形成膠體溶液的親水性納米雄黃（ee-As₄S₄）（ZL201510324572x），將原始雄黃的生物利用度提高了12倍以上，并發(fā)現了ee-As₄S₄誘導髓系白血病細胞發(fā)生多系分化和分化后凋亡的新效應（Int J Nanomed 2019, 2022）。在此基礎上，與韓冰團隊合作，探索了ee-As₄S₄對MDS的治療效應與分子機制，在共計15例、包含MDS全部亞型的患者來(lái)源骨髓樣本中證實(shí)，ee-As₄S₄可促進(jìn)各亞型MDS患者骨髓中單個(gè)核細胞的紅細胞生成（見(jiàn)圖1）。機理研究表明，ee-As₄S₄通過(guò)激活轉錄起始因子2α（eIF2α）的磷酸化而增加珠蛋白的轉錄與表達。eIF2α的磷酸化還導致細胞內應激顆粒形成，使轉錄起始因子4E（eIF4E）被隔離在應激顆粒內而失活，從而抑制紅系終末分化過(guò)程中一般蛋白質(zhì)的合成（見(jiàn)圖2）。與此同時(shí)，ee-As₄S₄通過(guò)清除細胞內異常升高的ROS而抑制MDS患者骨髓單個(gè)核細胞中的氧化應激，從另一方面緩解了MDS患者的無(wú)效造血。