基礎醫學(xué)研究所陳厚早團隊解碼血管衰老表觀(guān)修飾機制
2023年6月28日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所陳厚早研究員團隊在European Heart Journal（歐洲心臟雜志）發(fā)表了題為“Sirtuin 2 deficiency aggravates ageing-induced vascular remodelling in humans and mice”（SIRT2的缺陷加劇衰老誘導的血管重塑）的研究論文，首次揭示了內源性表觀(guān)修飾酶在血管衰老中的關(guān)鍵功能。
衰老是心血管疾病的重要風(fēng)險因素。隨著(zhù)我國人口老齡化的加劇，衰老相關(guān)的心血管疾病已經(jīng)成為導致城鄉居民死亡的首位原因。在老年個(gè)體中，全身的血管會(huì )發(fā)生病理性重塑，從而增加罹患冠心病、心衰、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈瘤等老年相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險。已有大量證據顯示可以通過(guò)調控衰老相關(guān)的信號通路來(lái)改善血管健康從而促進(jìn)生命健康并延長(cháng)壽命。因此，可以通常促進(jìn)血管“再年輕化（Rejuvenation）”來(lái)抵抗衰老和相關(guān)疾病的發(fā)生。這需要我們對血管衰老本身有深刻的理解。衰老過(guò)程伴隨著(zhù)代謝的重塑和代謝小分子緩沖池（Metabolite Pool）的失衡。代謝小分子和表觀(guān)修飾酶的變化驅動(dòng)了表觀(guān)修飾的重塑和衰老的發(fā)生。然而，內源性表觀(guān)修飾酶在血管衰老中的功能尚不清楚。細胞內代謝物（如NAD+）的失調是血管衰老的重要風(fēng)險因素。其中，NAD+可以作為翻譯后修飾的輔助因子，通過(guò)Sirtuin (SIRT)家族和PARP參與生理和病理過(guò)程。Sirtuin家族是調節代謝、壽命和心血管疾病的去酰基化酶家族，但它們在血管衰老中的作用仍有待確定。
基于衰老人群和小鼠數據，該研究首次證明了SIRT2作為一種表觀(guān)遺傳調節因子可以通過(guò)細胞質(zhì)-線(xiàn)粒體穿梭機制調控血管衰老。在人群和小鼠模型中，SIRT2及其共表達模塊與衰老及衰老相關(guān)的血管疾病密切相關(guān)。在老年小鼠中，SIRT2缺失會(huì )加劇衰老誘導的動(dòng)脈僵硬和收縮-松弛功能障礙，并伴有血管中膜的重塑。轉錄組學(xué)、生物信息學(xué)和生化分析顯示，衰老控制蛋白p66Shc和線(xiàn)粒體活性氧(mROS)參與了SIRT2在小鼠和人群血管衰老和疾病中的功能。SIRT2通過(guò)在賴(lài)氨酸81位點(diǎn)去乙酰化p66Shc來(lái)抑制p66Shc的活化，從而調控血管細胞中線(xiàn)粒體氧化應激，進(jìn)而重塑血管細胞轉錄組并抑制血管衰老。該研究闡明了去乙酰化酶SIRT2抑制血管衰老的重要功能，首次在衰老動(dòng)物和人群中揭示了內源性表觀(guān)調控因子在血管衰老中的關(guān)鍵作用及機制。
該論文上線(xiàn)當天European Heart Journal雜志為本文配發(fā)了特別評述：“Sirtuin 2 in Vascular Ageing: the Forsaken Child?”（血管衰老中的SIRT2：被遺忘的孩子？）。該評述稱(chēng)“The current study provides an important additional contribution to solve the mystery of vascular ageing and to embark on the future where growing old is inevitable, but ageing is optional”（目前的研究為破解血管衰老之謎提供了重要的依據，暢想未來(lái)，變老不可避免，但衰老是可選擇的）。
本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-050, 2021-I2M-1-008, 2022-I2M-2-002和2022-RC180-03）等項目資助。中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所陳厚早研究員、四川大學(xué)華西二院唐小強副研究員、濟寧醫學(xué)院精準醫學(xué)研究院閆波教授為本文共同通訊作者，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所張陽(yáng)博士（現為復旦大學(xué)附屬中山醫院住院醫師）、王小滿(mǎn)博士、李勛凱博士和博士生呂雙杰為本文共同第一作者。中國醫學(xué)科學(xué)院劉德培院士、清華大學(xué)羅永章教授、復旦大學(xué)錢(qián)菊英教授和孫愛(ài)軍教授等為本研究提供大力支持。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad381
述評鏈接：
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad366