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基礎醫學(xué)研究所劉德培團隊發(fā)現胸主動(dòng)脈瘤形成的關(guān)鍵表觀(guān)遺傳機制


        2023年7月3日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所劉德培院士團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy《信號轉導與靶向治療》發(fā)表了“SIRT6 is an epigenetic repressor of thoracic aortic aneurysms via inhibiting inflammation and senescence”（SIRT6通過(guò)抑制血管炎癥和衰老預防胸主動(dòng)脈瘤）的論文。研究報道血管平滑肌SIRT6缺失轉錄上調白介素1β（Interleukin-1β, IL-1β）的表達，促進(jìn)血管炎癥和衰老，導致胸主動(dòng)脈瘤。
        胸主動(dòng)脈瘤（Thoracic Aortic Aneurysms，TAA）起病隱匿，約95%TAA患者無(wú)明顯臨床表現，一旦病情進(jìn)展，可在短期內出現危重并發(fā)癥（如血管夾層或破裂），危及患者生命。目前TAA的治療高度依賴(lài)于外科手術(shù)，缺乏有效治療藥物。臨床數據表明約80%的TAA患者為散發(fā)型，并未有家族遺傳史或目前已明確的相關(guān)基因突變，而這些散發(fā)型TAA的發(fā)病機制尚不清楚，因此散發(fā)型TAA的發(fā)病機制及診治靶點(diǎn)的探索是亟待解決的重大科學(xué)問(wèn)題。

        該研究發(fā)現SIRT6在臨床散發(fā)型TAA樣本中膜表達顯著(zhù)降低。血管緊張素II（Angiotensin II, Ang II）刺激促進(jìn)血管平滑肌SIRT6敲除小鼠TAA的形成及破裂，增加其死亡率以及血管炎癥和衰老。生物信息學(xué)及生化分析發(fā)現以IL-1β為核心的炎癥反應是SIRT6缺失導致TAA形成的關(guān)鍵早期因素。SIRT6通過(guò)去乙酰化IL-1β啟動(dòng)子區域H3K9和H3K56的乙酰化水平轉錄調控IL-1β的表達，進(jìn)而影響血管炎癥、衰老以及TAA的形成。該研究揭示了去乙酰化酶SIRT6抑制血管炎癥和衰老預防TAA，為散發(fā)型TAA的防治提供了表觀(guān)干預策略。


        本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-016, 2022-RC180-03, 2022-I2M-JB-006 和2022-I2M-2-002）等項目資助。中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所劉德培研究員/陳厚早研究員及中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院王利研究員為本文共同通訊作者；中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所丁楊楠博士（現就職于鄭州大學(xué)第三附屬醫院）、王婷婷博士（現為中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫院臨床生物樣本中心科研負責人）和博士生呂雙杰為本文共同第一作者。四川大學(xué)華西二院唐小強副研究員、中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院周洲教授和中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所馬超教授等為本研究提供了大力支持和幫助。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01456-x