基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊發(fā)現蘋(píng)果酸酶2在T細胞淋巴瘤中的新功能

 2023年5月30日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》 PNAS發(fā)表了“Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T-cell lymphomagenesis （蘋(píng)果酸酶2維持的細胞氧化還原平衡對MYC驅動(dòng)的T細胞淋巴瘤發(fā)生至關(guān)重要）”的研究論文。研究報道了ME2在MYC驅動(dòng)的T細胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中的重要功能和作用機制。
        T細胞淋巴瘤（TCL）是一組罕見(jiàn)的、高異質(zhì)性的腫瘤。盡管原癌基因MYC在驅動(dòng)T細胞淋巴瘤發(fā)生方面有重要作用，然而，目前仍不清楚MYC是如何發(fā)揮作用促進(jìn)T細胞淋巴瘤發(fā)生的。蘋(píng)果酸酶是依賴(lài)NADP+（NAD+）的酶，它通過(guò)將蘋(píng)果酸氧化成丙酮酸和NADPH（NADH），連接了谷氨酰胺代謝和葡萄糖代謝。在該研究工作中，本研究團隊首先發(fā)現蘋(píng)果酸酶2（ME2）在多數T細胞淋巴瘤（TCL）細胞系以及組織中呈現特異性高表達的現象。通過(guò)在CD4啟動(dòng)子的控制下在T細胞中過(guò)量表達MYC建立了T細胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），發(fā)現大約90%的小鼠發(fā)生TCL，同時(shí)也呈現ME2上調表達的現象。有趣的是，在該轉基因小鼠中敲除ME2幾乎完全抑制了小鼠TCL的發(fā)生，說(shuō)明ME2在MYC驅使的TCL中具有重要作用。為了弄清楚ME2在MYC驅動(dòng)的TCL中的作用，研究人員分別進(jìn)行了體內及體外的分子機制研究。發(fā)現MYC可以轉錄上調ME2的表達，通過(guò)ME2介導的谷氨酰胺代謝維持細胞內的氧化還原平衡，從而促進(jìn)T細胞淋巴瘤產(chǎn)生；反過(guò)來(lái)，ME2通過(guò)調節谷氨酰胺代謝刺激mTORC1活性，從而促進(jìn)MYC蛋白的翻譯；揭示了在谷氨酰胺代謝和TCL的氧化還原維持中ME2和MYC之間存在一種正反饋調節環(huán)路。最后研究人員發(fā)現利用雷帕霉素（mTORC1抑制劑）處理小鼠可以有效阻斷小鼠TCL的發(fā)展。

綜上所述，本研究建立了一個(gè)T細胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），為MYC在T細胞淋巴瘤發(fā)生中的關(guān)鍵地位提供了額外的證據，闡明了ME2在MYC驅動(dòng)的TCL中的作用機制，并揭示了MYC-ME2之間的正反饋調控環(huán)路可能是TCL治療的有效靶點(diǎn)。通過(guò)靶向mTORC1打破這一反饋環(huán)路，可以有效地緩解TCL的進(jìn)展。這些發(fā)現揭示了ME2在MYC驅動(dòng)的TCL中的重要地位，可能為臨床上TCL的治療提供新的策略。

本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-016）、細胞生態(tài)海河實(shí)驗室創(chuàng )新基金(HH22KYZX0011)等項目的資助，在中國醫學(xué)科學(xué)院、基礎醫學(xué)研究所以及醫學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室的大力支持下完成。基礎醫學(xué)研究所杜文靜教授為論文通訊作者，李薇和寇俊婕為論文的第一作者。

論文鏈接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217869120