基礎所于洋團隊開(kāi)發(fā)基于A(yíng)lphaFold的蛋白功能域比對方法并且對BEN結構域進(jìn)行跨種系注釋

2023年5月25日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所于洋團隊在Current Biology《當代生物學(xué)》發(fā)表了題為“Unanticipated broad phylogeny of BEN DNA-binding domains revealed by structural homology searches”（結構同源搜索發(fā)現BEN家族DNA結合結構域存在廣泛跨種系分布）的論文。蛋白結構域注釋是研究蛋白功能的重要手段。本研究利用基于AI蛋白結構預測和3D同源搜索方法，發(fā)現了大量含有未注釋BEN結構域的重要基因。研究同時(shí)證實(shí)該方法可以推廣用于其他蛋白未知結構的研究與功能注釋?zhuān)瑸榉肿由飳W(xué)和生物化學(xué)研究提供的重要輔助手段。

BEN結構域是一類(lèi)具有關(guān)鍵生物學(xué)功能的DNA結合蛋白結構單元，近年得到極大研究關(guān)注。但由于該家族結構域在2013年才得到鑒定，因而相關(guān)研究依然稀缺。并且該結構域保守性差，以往基于BLAST的氨基酸序列比對方法在線(xiàn)蟲(chóng)等物種中無(wú)法檢索出BEN結構域。哺乳動(dòng)物基因組中是否存在尚未發(fā)現的BEN結構域也依然存在疑問(wèn)。

于洋課題組在以往研究中發(fā)現，基于AI的蛋白結構預測工具可以精確預測BEN結構域的空間結構并能輔助區分BEN結構亞型（Zheng et al., Genes & Development， 2022， 創(chuàng )新工程2021-I2M-1-019）。在最新的研究中，該團隊利用基于AlphaFold2蛋白預測結構數據庫的3D結構比對方法，在不同物種中鑒定與BEN結構域具有空間相似性的蛋白。團隊首先在以往無(wú)法檢出BEN結構域的線(xiàn)蟲(chóng)蛋白組中進(jìn)行了結構比對，檢出了含有與BEN高度類(lèi)似片段的LIN-14和SEL-7等重要已知的轉錄因子。LIN-14已經(jīng)被發(fā)現近四十年，作為第一個(gè)被發(fā)現的miRNA靶向基因而廣為人知。LIN-14長(cháng)期被認為不存在哺乳動(dòng)物同源蛋白，但本研究發(fā)現LIN-14結合DNA的區域具有典型BEN結構特征。在其他物種中，研究團隊也發(fā)現大量未被注釋的BEN結構域，其中最有代表性的是DUF4806。DUF4806是一個(gè)預測發(fā)現的未知功能域，在不同物種中有數千成員。結構比對顯示預測的DUF4806結構也具有BEN結構的特征，進(jìn)一步研究顯示DUF4806為BEN結構域的亞型。最后，研究團隊還將該方法推廣運用于其他蛋白的研究，發(fā)現人類(lèi)TOP1等基因中含有未注釋的DUF3504結構域。

于洋課題組以AI蛋白結構預測為基礎，針對BEN等結構域進(jìn)行了跨蛋白組3D比對和注釋?zhuān)卣沽藢?/span>BEN這一結構域的理解。更重要的是，該工作建立的方法將為相關(guān)研究提供新的范式。

    本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-019）項目的資助。基礎醫學(xué)研究所于洋為論文通訊作者，課題組研究生潘安宇、曾揚帆、劉靜靜為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00605-X