醫學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室 舉辦2023年第一次青年沙龍會(huì )議

為推進(jìn)開(kāi)放交流，增進(jìn)科研融合，基礎所醫學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室自2016年起定期舉辦“青年沙龍”學(xué)術(shù)會(huì )議。會(huì )議營(yíng)造了良好的學(xué)術(shù)氛圍，為中青年科研教學(xué)人才的交流提供了平臺。

近期，重點(diǎn)室召開(kāi)了本年度第一次“青年沙龍”活動(dòng)，由黃波教授課題組的呂家迪助理研究員報告，李雋研究員主持。呂家迪助理研究員以“Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells”為題，介紹了如何通過(guò)利用單細胞成瘤模型， 闡明CSDE1介導初始腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸的表觀(guān)遺傳調控新機制。

腫瘤發(fā)生是基因突變的結果。然而，DNA突變卻是一個(gè)正常的生理現象，其在正常人體細胞中高頻出現。DNA突變作為一種隨機事件，在絕大多數情況下，其會(huì )導致細胞死亡或不產(chǎn)生顯著(zhù)影響；但是極少數情況下，DNA突變將導致細胞轉化成為腫瘤細胞。盡管DNA突變導致正常細胞惡性轉化的幾率非常低，但由于機體內DNA突變的累計量極其巨大，使得機體出現腫瘤細胞成為一個(gè)不可避免的結局，并在個(gè)體中普遍存在。盡管如此，這些腫瘤細胞并不等同于腫瘤。在人群中，只有極少數個(gè)體的腫瘤細胞最終發(fā)展成為有臨床癥狀的腫瘤，即我們常說(shuō)的“得了腫瘤”。那么，同樣是惡性轉化的腫瘤細胞，為什么出現“長(cháng)腫瘤”亦或“不長(cháng)腫瘤”的不同結局？這其中的一個(gè)重要原因是機體存在強大的免疫監視，特別與一類(lèi)稱(chēng)之為CD8+ T細胞的關(guān)鍵免疫細胞相關(guān)，其識別腫瘤細胞表面的腫瘤抗原并進(jìn)而將腫瘤細胞殺滅。然而，總有少數腫瘤細胞能夠逃避CD8+ T細胞的識別和殺傷，特別是突變所致的腫瘤細胞在最初形成之際，該初始腫瘤細胞面臨接受免疫監視抑或逃逸監視的選擇，從而決定腫瘤的最終命運，因此，闡明該事件背后的機制是腫瘤免疫研究的核心問(wèn)題，但卻一直是一個(gè)謎團，這主要歸結于缺乏相應的腫瘤模型（一個(gè)腫瘤細胞長(cháng)出一個(gè)腫瘤）和手段。

呂家迪老師所在實(shí)驗室前期建立的三維纖維蛋白軟凝膠培養系統，能夠在體外實(shí)現篩選、富集并擴增腫瘤干細胞，并將這類(lèi)3D培養細胞稱(chēng)為腫瘤再生細胞。在此基礎上，呂家迪老師進(jìn)一步建立了單個(gè)腫瘤再生細胞在免疫正常小鼠體內成瘤的研究模型。研究表明腫瘤干細胞的形成不僅受到化學(xué)信號的影響，而且還受到生物機械力信號的調控。既往研究也表明，腫瘤微環(huán)境中生物機械力在調控腫瘤干細胞的形成及維持其干性方面起著(zhù)至關(guān)重要的作用，但尚未清楚其對免疫逃逸有何影響。呂家迪老師通過(guò)轉錄組測序等高通量技術(shù)篩選出關(guān)鍵差異表達分子CSDE1，敲除CSDE1的腫瘤干性細胞只能在免疫缺陷小鼠體內成瘤，而無(wú)法在免疫正常小鼠中成瘤。這意味著(zhù)CSDE1很可能在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著(zhù)重要作用。隨后的研究表明，腫瘤微環(huán)境的機械力信號通過(guò)SMYD3（一種參與癌細胞增殖的組蛋白甲基轉移酶）表觀(guān)遺傳修飾調控CSDE1，高表達CSDE1的腫瘤干細胞可以通過(guò)穩定T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的mRNA進(jìn)而上調其表達量，而TCPTP識別磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)，使轉錄激活因子1（STAT1）去磷酸化而失活，進(jìn)而下調MHCI分子的表達。這些工作從生物機械力學(xué)角度揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，為開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療及生物治療策略提供理論基礎，對于腫瘤的早期預防和免疫治療預后具有重要意義。

報告末尾，呂家迪老師進(jìn)行了簡(jiǎn)略的總結。在交流環(huán)節，現場(chǎng)氣氛熱烈，在座的各位老師和同學(xué)積極踴躍，不斷提出有意義的問(wèn)題和見(jiàn)解，呂家迪老師都逐一進(jìn)行了詳細的解答。最后，“青年沙龍”學(xué)術(shù)報告活動(dòng)在一片熱烈的掌聲中結束。