基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊發(fā)現p53抑制酒精性脂肪肝的新功能

2023年2月24日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊在The EMBO Journal發(fā)表了題為“p53 protects against alcoholic fatty liver disease via ALDH2 inhibition（p53通過(guò)抑制ALDH2保護酒精性脂肪肝的發(fā)生）”的文章。研究報道了p53在抑制酒精代謝以及酒精性脂肪肝方面的重要作用。

腫瘤抑制因子p53通過(guò)其靶基因控制多種生物過(guò)程，包括細胞凋亡、細胞周期、DNA修復和細胞增殖。最近十幾年的研究表明，p53在調節葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸等的代謝中起著(zhù)重要作用。盡管p53因其在腫瘤抑制中的功能而聞名，但p53在不同的肝臟疾病中也有作用，包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝細胞癌（HCC）的發(fā)展。比如該團隊之前的研究發(fā)現，p53通過(guò)轉錄抑制其靶基因SQLE（角鯊烯環(huán)氧化物酶）調控細胞內膽固醇的合成，從而抑制NAFLD（非酒精性脂肪肝病）和NAFLD誘發(fā)的HCC (2021 EMBO reports)。然而，p53在酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中是否有作用還未可知。

肝臟是負責酒精解毒的主要器官，酒精性肝病是全世界死亡的主要原因之一。盡管這種疾病的進(jìn)展特征很明顯，包括早期脂肪肝、脂肪變性和脂肪性肝炎，一些人最終會(huì )發(fā)展成纖維化和肝衰竭，但其發(fā)病的確切機制仍不清楚。因此，深入了解酒精代謝的基本機制和調控規律至關(guān)重要。

該團隊研究發(fā)現p53直接結合并抑制乙醛脫氫酶2（ALDH2），ALDH2是負責酒精氧化的一個(gè)關(guān)鍵酶，它催化乙醛形成醋酸。通過(guò)抑制酒精氧化，p53降低了細胞內乙酰CoA水平和組蛋白乙酰化水平，從而抑制硬脂酰CoA脫飽和酶-1（SCD1）基因的表達。從機制上講，p53直接與ALDH2結合，阻止其活性四聚體的形成，導致ALDH2酶活性的降低；此外，研究人員還發(fā)現丙酮酸也可以直接結合并激活ALDH2。值得注意的是，研究人員通過(guò)酒精喂養建立的小鼠模型發(fā)現，p53缺失的小鼠表現出脂質(zhì)積累的增加，而敲除ALDH2則逆轉了該現象。此外，肝臟特異性敲除SCD1可以緩解p53缺失引起的酒精誘導的肝臟脂肪變性。相反，SCD1在肝臟中的過(guò)量表達會(huì )促進(jìn)酒精誘導的野生型小鼠脂肪肝的發(fā)展，而對p53或ALDH2基因敲除小鼠的影響較小。

 

綜上所述，這項研究確定了p53在抑制酒精引起的脂肪肝方面的重要作用。通過(guò)抑制ALDH2，p53對乙醇的代謝發(fā)揮了強有力的監控作用。p53對ALDH2的抑制是通過(guò)兩種機制實(shí)現的。一方面，p53直接與ALDH2結合，阻止其四聚體的形成；另一方面，p53通過(guò)抑制葡萄糖代謝降低丙酮酸水平來(lái)抑制ALDH2的激活。最近一些研究發(fā)現p53在調節膽固醇平衡和脂滴形成方面具有耐人尋味的代謝作用。基因或藥物激活的p53能夠調節涉及脂質(zhì)代謝多個(gè)方面的基因，包括細胞內神經(jīng)酰胺和脂肪酸的調節器、系統脂質(zhì)吸收和脂蛋白代謝。然而，肝臟p53是否在酒精代謝中起作用仍不清楚。在這項工作中，研究人員確定了p53-ALDH2-SCD1軸在調節酒精代謝及其相關(guān)脂肪肝中的關(guān)鍵作用，為了解肝臟p53在調節脂質(zhì)代謝中的功能增添了新的篇章。此外，通過(guò)調節乙醇代謝，p53調節細胞乙酰CoA的產(chǎn)生并改變組蛋白乙酰化。因此，該項研究揭示了p53通過(guò)影響細胞表觀(guān)遺傳狀態(tài)控制基因表達的作用。除了SCD1基因外，研究哪些基因受到p53介導的組蛋白乙酰化的調控，并確定其生理或病理功能也將是有意義的。

本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-016）、細胞生態(tài)海河實(shí)驗室創(chuàng )新基金(22HHXBSS00011)等項目的資助，在中國醫學(xué)科學(xué)院、中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所以及醫學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室的大力支持下完成。基礎醫學(xué)研究所杜文靜教授為論文通訊作者，姚朋波博士為論文的第一作者。

論文鏈接：

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022112304

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