基礎醫學(xué)研究所曹雪濤院士團隊發(fā)現泛素化修飾調控免疫炎癥的新機制

2023年2月15日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所免疫學(xué)系暨中國醫學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Cell Reports《細胞報道》雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”（E3泛素連接酶RNF138通過(guò)降解SWI/SNF復合體核心組分SMARCC1抑制晚期炎癥因子產(chǎn)生）的研究論文。首次揭示了E3泛素連接酶RNF138作為炎癥反應的早期應答分子，通過(guò)K48多聚泛素化修飾并降解SWI/SNF復合體的核心組分SMARCC1來(lái)抑制天然免疫應答晚期炎癥因子產(chǎn)生，進(jìn)而有效抑制免疫炎癥反應。該機制也可能參與自身免疫病類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的發(fā)病過(guò)程。

該團隊通過(guò)對小鼠103個(gè)含RING結構域的E3泛素連接酶在LPS（lipopolysaccharide）誘導巨噬細胞炎癥反應中的調控作用進(jìn)行篩選，發(fā)現RNF138通過(guò)SWI/SNF (switching or sucrose non-fermentable)復合體抑制晚期炎癥因子的產(chǎn)生。RNF138缺失小鼠經(jīng)大腸桿菌感染或LPS體內注射后會(huì )產(chǎn)生更多的晚期炎癥因子，小鼠生存率明顯降低，證實(shí)RNF138具有抑制炎癥反應的作用。機制研究表明，在靜息狀態(tài)下，RNF138通過(guò)介導對SMARCC1上第643位賴(lài)氨酸的K48多聚泛素化修飾促進(jìn)其經(jīng)蛋白酶體途徑降解，進(jìn)而抑制SWI/SNF復合體的功能活性來(lái)維持機體的免疫穩態(tài)；而在多種誘因導致NF-kB (nuclear factor kB)信號通路激活時(shí)，早期應答分子RNF138發(fā)生自身泛素化降解，其表達量迅速降低，從而解除了對SWI/SNF復合體的抑制作用，促進(jìn)晚期炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而調控炎癥反應的強度和時(shí)間。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（rheumatoid arthritis, RA）患者外周血單核細胞中RNF138表達水平降低，同時(shí)SMARCC1的表達水平升高，提示該分子機制也可能參與自身免疫病的發(fā)生。

本研究揭示了炎癥反應、染色質(zhì)重塑和蛋白質(zhì)泛素化修飾三者之間的關(guān)聯(lián)和調控作用，拓展了對炎癥反應調控的認識，為炎癥的啟動(dòng)、發(fā)展和消退提供了新的分子機制，為臨床有效防治炎癥性疾病提供了新的認識。

本研究工作得到國家自然科學(xué)基金基礎科學(xué)中心項目（81788101）和中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持。基礎醫學(xué)研究所姜明紅教授和曹雪濤院士為論文共同通訊作者，基礎所博士后劉瑋為論文第一作者。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00108-0