基礎醫學(xué)研究所曹雪濤院士團隊發(fā)現干擾素免疫應答與炎癥反應新型調控機制

2022年12月20日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所暨中國醫學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Science Signaling《科學(xué)信號》在線(xiàn)發(fā)表了題為“Degradation of HDAC10 by autophagy promotes IRF3-mediated antiviral innate immune responses”（自噬系統降解HDAC10促進(jìn)了IRF3介導的抗病毒天然免疫應答反應）的研究論文。首次揭示了去乙酰化酶HDAC10（Histone deacetylase 10）以去乙酰化酶活性非依賴(lài)的方式抑制IRF3（Interferon regulatory factor 3）介導的抗病毒天然免疫應答反應，而病毒感染時(shí)巨噬細胞能夠通過(guò)自噬系統降解HDAC10，從而“負負得正”有效激活抗病毒天然免疫應答。本機制也參與了紅斑狼瘡自身免疫疾病的發(fā)病過(guò)程。

該團隊研究發(fā)現病毒誘導產(chǎn)生的I型干擾素能夠顯著(zhù)降低巨噬細胞的HDAC10表達，而HDAC10缺失小鼠在病毒感染后能夠顯著(zhù)增加I型干擾素表達，進(jìn)而緩解肺部炎性細胞浸潤、避免肺部組織過(guò)度損傷并延長(cháng)小鼠的生存期，從而證實(shí)HDAC10具有抑制抗病毒天然免疫反應作用。機制研究表明，細胞在靜息狀態(tài)時(shí)，其HDAC10與細胞漿中的轉錄因子IRF3結合，抑制了TBK1（TANK-binding kinase 1）對IRF3的磷酸化修飾，進(jìn)而抑制下游I型干擾素的產(chǎn)生。巨噬細胞感染病毒后，HDAC10通過(guò)自噬途徑發(fā)生降解而失去抑制功能，IRF3發(fā)生磷酸化修飾增加，有效激活抗病毒天然免疫應答。而HDAC10酶活關(guān)鍵位點(diǎn)突變也同樣能夠抑制IRF3磷酸化，表明HDAC10的抑制功能不依賴(lài)于去乙酰化酶活性。系統性紅斑狼瘡伴有I型干擾素顯著(zhù)增加的特征，發(fā)現該類(lèi)患者的外周血單核細胞中HDAC10的表達水平相較于健康人也顯著(zhù)降低，與干擾素產(chǎn)生與炎癥水平增加可能相關(guān)。

本研究揭示了抗病毒天然免疫應答反應的新型分子調控機制，揭示了自噬系統對于抗病毒天然免疫系統的調控作用，為病毒感染性疾病以及I型干擾素紊亂相關(guān)炎癥性自身免疫疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

本研究工作得到國家自然科學(xué)基金基礎科學(xué)中心項目（81788101）和中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持。基礎醫學(xué)研究所曹雪濤院士、姜明紅教授和廣東省人民醫院朱平教授為論文共同通訊作者，基礎所博士生周文凱為論文第一作者。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abo4356