基礎醫學(xué)研究所石磊團隊揭示硼替佐米通過(guò)ERAD通路抑制黃病毒復制機制

2022年11月8日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所石磊團隊在Cell Chemical Biology《細胞化學(xué)生物學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了題為“Bortezomib inhibits ZIKV/DENV by interfering with viral polyprotein cleavage via the ERAD pathway”（硼替佐米通過(guò)ERAD通路干擾病毒多聚蛋白切割抑制寨卡/登革病毒復制）的研究論文。該研究報道了硼替佐米能夠在低濃度有效抑制黃病毒（寨卡和登革病毒）復制，并揭示了硼替佐米通過(guò)抑制內質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解通路（ER associated degradation，ERAD）進(jìn)而抑制寨卡、登革病毒復制的分子機制。

黃病毒是一類(lèi)單股正鏈RNA病毒，2015-16年爆發(fā)的寨卡病毒以及在熱帶亞熱帶地區流行的登革病毒都屬于黃病毒。寨卡病毒感染會(huì )導致新生兒小頭癥等出生缺陷，而登革病毒感染能引發(fā)登革熱等疾病，嚴重時(shí)會(huì )導致患者死亡。目前對黃病毒的感染尚無(wú)有效的預防和治療藥物。

石磊課題組通過(guò)篩選發(fā)現治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床一線(xiàn)用藥硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）能夠高效抑制黃病毒復制，其抑制濃度（EC50）約為10 nM，其分子機制是硼替佐米干擾了寨卡及登革病毒編碼的病毒多蛋白前體的切割，進(jìn)而抑制病毒復制。利用硼替佐米處理寨卡及登革病毒感染的細胞，會(huì )導致定位于內質(zhì)網(wǎng)的病毒蛋白酶NS3的泛素化水平升高，從而抑制了病毒NS3蛋白酶通過(guò)ERAD通路降解。病毒NS3蛋白的異常積累和聚集顯著(zhù)降低了其蛋白酶活性，阻礙了由NS3蛋白酶介導的病毒多蛋白前體的切割加工，最終顯著(zhù)抑制了寨卡和登革病毒的復制。鑒于硼替佐米是用于治療多發(fā)性骨髓瘤的一線(xiàn)臨床用藥，該研究可能發(fā)現一種抗黃病毒感染的快捷藥物，也為硼替佐米的老藥新用提供的新的思路。

該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2020YFA0707602）國家自然科學(xué)基金（81622028, 82272328，32200551）和中國醫學(xué)科學(xué)院所院基本科研業(yè)務(wù)費（2016ZX310192, 2016RC310037, 2016RC310031）等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所石磊教授為論文通訊作者，石磊教授團隊助理研究員慈雅麗博士、姚彬（博士研究生）、岳坤（碩士研究生）為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2022.10.003