基礎醫學(xué)研究所佟偉民團隊發(fā)現甲基轉移酶METTL3介導的RNA m6A甲基化在促進(jìn)SHH亞型髓母細胞瘤進(jìn)展過(guò)程中的重要作用機制
2022年10月25日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所佟偉民教授團隊在Cell Reports《細胞報告》發(fā)表了“METTL3 regulates m6A methylation of PTCH1 and GLI2 in Sonic hedgehog signaling to promote tumor progression in SHH-medulloblastoma”（METTL3通過(guò)調控Sonic hedgehog通路中PTCH1和GLI2 m6A甲基化促進(jìn)SHH亞型髓母細胞瘤進(jìn)展）的論文。該研究首次報道了SHH亞型髓母細胞瘤 (Sonic hedgehog signaling-medulloblastoma, SHH-MB) 中，RNA m6A甲基轉移酶METTL3表達升高導致了腫瘤中PTCH1和GLI2 RNA m6A甲基化水平升高，使得hedgehog信號通路過(guò)度激活，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展（圖1）。
圖1 METTL3通過(guò)調控PTCH1和GLI2 RNA m6A甲基化促進(jìn)SHH亞型髓母細胞瘤的發(fā)展進(jìn)程
髓母細胞瘤是兒童最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤之一，具有WNT、SHH、G3和G4四個(gè)分子分型。其中SHH-MB的發(fā)生是源于hedgehog信號通路持續激活引起小腦顆粒神經(jīng)元前體細胞過(guò)度增殖，由于其內部異質(zhì)性強、病人預后相差很大等臨床問(wèn)題，目前尚缺少有效的靶向治療方法。N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）是哺乳動(dòng)物mRNA最常見(jiàn)的表觀(guān)轉錄標記，能夠調節RNA出核、降解和翻譯等多個(gè)RNA代謝過(guò)程，并通過(guò)靶向特定信號通路調控神經(jīng)發(fā)育等多個(gè)生物學(xué)功能。本團隊前期發(fā)現RNAm6A甲基化調控小鼠小腦顆粒神經(jīng)元的增殖與分化，而越來(lái)越多的證據表明m6A甲基化失衡是多種癌癥的一大重要特征，因此，從RNAm6A甲基化角度深入性研究SHH-MB腫瘤的進(jìn)展過(guò)程，對其診斷及治療具有重要意義。
本團隊發(fā)現m6A 甲基轉移酶METTL3在SHH-MB中過(guò)表達，與預后呈負相關(guān)。通過(guò)腫瘤組織的m6A-seq發(fā)現SHH-MB腫瘤中多個(gè)轉錄本的甲基化修飾出現異常，且高甲基化的轉錄本與hedgehog信號通路高度相關(guān)。體外實(shí)驗證明METTL3通過(guò)催化m6A調控髓母細胞瘤細胞的增殖和遷移、促進(jìn)細胞凋亡。通過(guò)敲低METTL3前、后的髓母細胞瘤細胞系進(jìn)行的m6A-seq及分子水平的研究，發(fā)現METTL3的主要作用底物是hedgehog信號通路中的兩個(gè)核心因子PTCH1和GLI2。METTL3通過(guò)調控RNA降解和翻譯、干擾抑癌基因PTCH1和原癌基因GLI2的表達，進(jìn)而造成hedgehog信號通路的持續激活。隨后，通過(guò)原位裸鼠成瘤實(shí)驗證實(shí)，METTL3缺失能夠減緩S(chǎng)HH-MB進(jìn)展，延長(cháng)小鼠生存期。同時(shí)，利用病人來(lái)源的SHH-MB腫瘤原代細胞開(kāi)展的藥物實(shí)驗證明METTL3特異性抑制劑STM2457亦可以有效地殺傷SHH-MB腫瘤細胞。以上結果均提示METTL3有望成為SHH-MB治療的潛在靶點(diǎn)。
本研究首次闡明SHH-MB腫瘤進(jìn)展的表觀(guān)轉錄調控機制，同時(shí)證明METTL3具有成為SHH-MB全新的治療靶點(diǎn)的潛在可能，為開(kāi)發(fā)相關(guān)治療策略提供了重要思路。
該研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-020）、科技創(chuàng )新2030-“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項目（#2021ZD0201101）、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2019YFA080703）和北京市自然科學(xué)基金（L212045）等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所牛亞梅研究員、佟偉民教授，北京天壇醫院劉丕楠教授和中國科學(xué)院北京基因組研究所宋述慧研究員為論文共同通訊作者，基礎醫學(xué)研究所張至瑋博士、北京基因組研究所滕徐菲博士、北京天壇醫院趙賦副研究員和基礎醫學(xué)研究所馬春卉助理研究員為論文的共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722013869
基礎醫學(xué)研究所