基礎醫學(xué)研究所張宏冰團隊發(fā)現β-catenin活化突變引起肝癌代謝異常并提出靶向治療肝癌新策略

北京時(shí)間2022年9月20日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所張宏冰團隊在PNAS《美國國家科學(xué)院院刊》發(fā)表了題為“Oncogenic β-catenin stimulation of AKT2-CAD-mediated pyrimidine synthesis is targetable vulnerability in liver cancer”（致癌的β-catenin刺激AKT2-CAD介導的嘧啶合成可作為肝癌的治療靶點(diǎn)）的論文（圖1）。該論文報道了致癌的連環(huán)蛋白β1(β-catenin)激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶2(AKT2)-氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸轉氨酰化酶、二氫乳糖酶(CAD)介導的嘧啶合成是肝癌的可靶向致命弱點(diǎn)。

圖1文章首頁(yè)

乙肝病毒(HBV)是肝癌重要誘發(fā)因素，中國曾有高達10%乙肝病毒攜帶者，所以，肝癌成為我國第四常見(jiàn)惡性腫瘤，占世界一半以上的病例。肝癌具有發(fā)生隱匿、惡性程度高、發(fā)展迅速、預后差等特點(diǎn)。由于對肝癌的病理機制不甚明確，缺乏有效的靶向治療，肝癌是僅次于胰腺癌的致死率第二高的惡性腫瘤，在我國是僅次于肺癌的第二大腫瘤致死病因，嚴重危及人民生命，亟需發(fā)現治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新藥物，從而進(jìn)行個(gè)體化治療。

肝臟是機體主要的代謝器官，原癌基因或抑癌基因的致癌突變會(huì )改變代謝，以滿(mǎn)足不受抑制的細胞增殖和腫瘤生長(cháng)對營(yíng)養和生長(cháng)的需求。β-catenin編碼基因(CTNNB1)是兒童最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤—肝母細胞瘤和成人肝臟惡性腫瘤—肝細胞肝癌中突變頻率最高的原癌基因，腫瘤蛋白53編碼基因(TP53)則是肝癌中最常見(jiàn)突變的抑癌基因。本研究團隊探索了β-catenin功能獲得性突變在肝癌發(fā)生中的作用和病理機制，發(fā)現突變活化的β-catenin不僅引發(fā)肝臟腫瘤發(fā)生，而且加劇了TP53缺失或乙型肝炎病毒感染介導的肝癌發(fā)展。并且揭示了促進(jìn)嘧啶從頭合成是β-catenin突變細胞系和肝臟的主要代謝異常。致癌β-catenin刺激AKT2轉錄，然后AKT2激活嘧啶從頭合成限速酶CAD，促進(jìn)核苷酸合成。抑制β-catenin/AKT2刺激的嘧啶合成軸特異抑制β-catenin突變細胞增殖和腫瘤形成。因此，靶向β-catenin, AKT2和/或嘧啶合成可治療β-catenin突變型肝癌和其它腫瘤（圖2）。

圖2文章總結圖

本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-1-I2M-018）等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所張宏冰教授和上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心鄭亮教授為論文共同通訊作者，劉芳銘博士和蓋曉晨博士為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202157119

基礎醫學(xué)研究所