基礎醫學(xué)研究所曹雪濤團隊發(fā)現腫瘤相關(guān)巨噬細胞通過(guò)葡萄糖代謝和O-GlcNAcylation修飾促進(jìn)腫瘤的轉移和化療抵抗
2022年9月8日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所暨中國醫學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Cancer Cell在線(xiàn)發(fā)表了題為“Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance”的研究論文。該研究報道了腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophage，TAM）中葡糖糖代謝通過(guò)增強溶酶體組織蛋白酶——Cathepsin B的O連接的N乙酰葡糖胺糖基化修飾（ O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAcylation）促進(jìn)了腫瘤轉移和化療抵抗，首次揭示了M2樣TAM是腫瘤微環(huán)境中葡萄糖攝取能力最強的免疫細胞亞群，首次發(fā)現了定位于溶酶體的O-連接的N-乙酰葡萄糖胺轉移酶（O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase，OGT）的新功能（見(jiàn)圖1）。
圖1.TAM通過(guò)葡萄糖代謝和O-GlcNAcylation修飾促進(jìn)腫瘤的轉移和化療抵抗
在腫瘤微環(huán)境中存在的多種免疫細胞受到腫瘤細胞及其微環(huán)境中信號、營(yíng)養物質(zhì)介導的馴化并參與腫瘤的免疫逃逸和助力腫瘤細胞的生長(cháng)和轉移。TAM作為一種主要的腫瘤浸潤免疫細胞，M1樣TAM可能參與抑制腫瘤進(jìn)展，而M2樣TAM能夠促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)、侵襲、血管生成以及化療抵抗。對于TAM及其亞型的葡萄糖吸收及其胞內代謝如何塑造M2樣TAM特異性功能，以促進(jìn)腫瘤的轉移和化療抵抗是腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域亟待探究的一個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題。
該研究的主要發(fā)現及創(chuàng )新點(diǎn)創(chuàng )新點(diǎn)包括：1.在TME中，與M1樣TAM及其他免疫細胞相比，M2樣TAM具有更強的單細胞葡萄糖吸收能力。2.TAM吸收的葡萄糖通過(guò)氨基己糖生物合成途途徑（HBP）促進(jìn)溶酶體OGT對Cathepsin B Ser210進(jìn)行O-GlcNAcylation修飾。3. OGT介導Cathepsin B的O-GlcNAcylation修飾可以維持高水平的成熟體Cathepsin B；4. TAM分泌的Cathepsin B促進(jìn)腫瘤細胞的侵襲轉移和化療抵抗。
該研究的創(chuàng )新性及生物學(xué)意義主要包括：1.首次揭示了TAM競爭性攝取葡萄糖的病理意義，即TAM競爭性攝取葡萄糖促進(jìn)HBP和OGT介導的Cathepsin B的O-GlcNAcylation修飾及后續的成熟和分泌，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉移和化療抵抗；這一發(fā)現進(jìn)一步揭示腫瘤免疫代謝和腫瘤免疫逃逸的新型機制，有助于設計針對TAM葡萄糖吸收、O-GlcNAcylation修飾的腫瘤治療方法。2.發(fā)現溶酶體定位的OGT可以修飾包括半胱氨酸蛋白酶之類(lèi)的靶蛋白而調控了溶酶體在腫瘤轉移與化療抵抗中的作用，該發(fā)現拓展了我們對OGT、溶酶體生物學(xué)功能的認識。3.首次揭示了翻譯后修飾對溶酶體半胱氨酸蛋白酶蛋白水平的調控，有助于進(jìn)一步探索特殊蛋白在溶酶體中穩定存在的分子機理。總之，在該研究中，研究團隊首次闡明了TAM，尤其是M2樣TAM競爭性攝取和利用葡萄糖對于塑造細胞特異性促腫瘤功能的重要意義，為腫瘤治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
該研究得到“國家自然科學(xué)基金項目（81922032, 81788101, 31900660）”，“中國科協(xié)青年人才托舉工程（2018QNRC001）”和“中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-017）”的支持。基礎醫學(xué)研究所曹雪濤院士和海軍軍醫大學(xué)醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室張遷教授為論文的共同通訊作者，基礎醫學(xué)院博士后史青竹和海軍軍醫大學(xué)醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室沈奇驄副教授為論文的共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610822003762