基礎醫學(xué)研究所許海燕課題組CD123拮抗多肽納米膠束抗白血病活性研究取得進(jìn)展

2022年8月17日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所許海燕課題組和國家納米科學(xué)中心王琛課題組共同在美國化學(xué)會(huì )旗下材料與化學(xué)綜合期刊應用材料與界面(ACS Applied Materials & Interfaces)發(fā)表了“CD123 Antagonistic Peptides Assembled with Nanomicelles Act as Monotherapeutics to Combat Refractory Acute Myeloid Leukemia”的論文。研究報道了具有自主知識產(chǎn)權的CD123拮抗多肽及其納米膠束對難治性急性髓細胞白血病的治療作用與機制。

白血病是惡性血液腫瘤中最為常見(jiàn)的一類(lèi)，在各類(lèi)白血病中，急性髓細胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的發(fā)病率和死亡率均為最高。目前國際上AML患者5年及以上長(cháng)期無(wú)病生存率僅在25%左右，其中老年患者的生存率更為低下，因此，AML在治療上一直面臨著(zhù)嚴峻挑戰。臨床證據表明，AML在細胞遺傳學(xué)特征上涉及千余種基因異常和突變，現有的基因靶向藥物存在靶標有限和覆蓋患者比例較低的問(wèn)題，如Flt3突變僅覆蓋30%左右的AML患者。值得注意的是，不同遺傳學(xué)特征的AML細胞表面會(huì )表達某些共同的蛋白分子，特別是在受到化療藥的攻擊后，其表達水平會(huì )進(jìn)一步上調，使細胞對化療藥的敏感度降低，使患者對原化療藥產(chǎn)生耐藥并導致復發(fā)。

CD123在多種類(lèi)型的AML細胞和白血病干細胞上高表達，而在正常造血干細胞中的表達量較低。CD123高表達可增強白血病細胞對多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促進(jìn)白血病細胞的生長(cháng)增殖與分化，并抑制細胞凋亡，與AML患者的預后不良密切相關(guān)，因此成為AML的一個(gè)重要蛋白靶標。

中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所許海燕課題組與國家納米科學(xué)中心王琛課題組合作，根據CD123的氨基酸序列特征，運用多肽聚集趨勢和氨基酸之間相互作用的結合能分析方法，設計并合成了具有自主知識產(chǎn)權的拮抗多肽（命名為PO-6），并在此基礎上，利用納米載體修飾技術(shù)，將PO-6與兩親性高分子組裝，篩選出了最優(yōu)比例的負載多肽的納米膠束（命名為^mPO-6）（圖1）。

圖1. （A）CD123拮抗多肽納米膠束劑型^mPO-6的制備過(guò)程示意圖。（B）透射電子顯微鏡觀(guān)察空膠束和^mPO-6（納米載體與多肽PO-6的質(zhì)量比為5:1）的形貌特征。

納米膠束劑型可將8個(gè)PO-6分子組裝到一個(gè)納米膠束上，顯著(zhù)提高多肽在生理環(huán)境中的溶解穩定性，并提高了多肽與靶細胞的結合能力和拮抗功能，在負載多肽藥物方面具有突出優(yōu)勢。^mPO-6在基因和蛋白水平上均表現出對CD123/IL-3生物軸的干擾作用，能夠與高表達CD123的AML細胞高度結合并有效抑制細胞活性（圖2）。

圖2. ^mPO-6對高表達CD123的AML細胞的增殖/存活和凋亡的作用示意圖。

尤其重要的是，在與中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院王建祥教授團隊合作建立的難治性AML小鼠模型上，^mPO-6作為單一藥物顯著(zhù)減少了白血病細胞在小鼠外周血和骨髓中的浸潤，有效延長(cháng)了AML小鼠的中位生存期，展現出該多肽的納米膠束劑型在難治性AML治療方面的優(yōu)勢，有望為難治性AML的精準治療提供一種新的候選藥物，具有重要的科學(xué)意義和臨床轉化價(jià)值。

本研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2017YFA0205504）、國家自然科學(xué)基金（81870133、51861135103、21721002）、中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（CIFMS 2021-I2M-1-026）、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計劃（QYZDJ-SSW-SLH048）等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所許海燕研究員和國家納米科學(xué)中心王琛研究員為論文共同通訊作者，許仕琳博士后為論文的第一作者。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.2c11538

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