基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊發(fā)現SIRT5的泛素化降解在炎癥反應中的調控作用

2022年6月30日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊在EMBO Reports發(fā)表了“Functional Skewing of TRIM21-SIRT5 Interplay Dictates IL-1β Production in DSS-induced colitis”的論文。研究報道了TRIM21-SIRT5相互作用的功能偏移決定了dextran sulfate sodium (DSS)誘導的結腸炎中interleukin (IL)-1β的產(chǎn)生。

巨噬細胞被認為是炎癥反應的關(guān)鍵媒介，巨噬細胞激活的失調可能導致各種炎癥性疾病的發(fā)生。當受到TLR4-ligand lipopolysaccharide (LPS)等刺激后，巨噬細胞可被極化為M1型巨噬細胞，產(chǎn)生促炎癥細胞因子（如IL-1β），促進(jìn)炎癥發(fā)生。SIRT5是一種線(xiàn)粒體Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD)+依賴(lài)的賴(lài)氨酸脫乙酰酶，通過(guò)調控不同的代謝酶修飾在代謝調控中起著(zhù)重要的作用。然而， SIRT5本身是如何被調節的，以及SIRT5在炎癥中的功能在很大程度上仍然是未知的。

TRIM21是一種普遍表達的細胞質(zhì)高親和力IgG受體，主要參與先天免疫，通過(guò)促進(jìn)病毒和先天免疫信號蛋白的降解，具有效應器和傳感器的雙重功能。TRIM21具有泛素連接酶活性，通過(guò)泛素化各種下游信號因子，在調節炎癥信號傳導方面發(fā)揮作用。但是，TRIM21在調節炎癥細胞因子產(chǎn)生方面的作用及其泛素連接酶活性的調節機制仍不清楚。

該團隊研究發(fā)現TRIM21作為一個(gè)泛素連接酶直接與SIRT5結合，并通過(guò)K48連接泛素化促進(jìn)SIRT5的降解。反之，SIRT5通過(guò)在Lys351處對TRIM21進(jìn)行去乙酰化來(lái)抑制TRIM21 泛素連接酶的活性。此外，HAUSP作為一種去泛素化酶，與TRIM21競爭與SIRT5相互作用，從而穩定SIRT5。值得注意的是，在LPS激活的巨噬細胞中，SIRT5容易與TRIM21形成復合物，而不是HAUSP，這導致了SIRT5的降解和IL-1β的產(chǎn)生。最后，研究人員利用SIRT5和TRIM21基因敲除小鼠發(fā)現，敲除SIRT5會(huì )加重DSS誘導的小鼠結腸炎，而在SIRT5敲除的小鼠中再敲除TRIM21會(huì )對結腸炎提供保護。

如圖所示，在沒(méi)有刺激的巨噬細胞內， SIRT5與HAUSP相互作用，發(fā)生去泛素化修飾，維持其較高的蛋白水平；當細胞受到LPS等刺激時(shí)，SIRT5偏向與TRIM21相互作用，TRIM21發(fā)揮泛素連接酶活性，從而介導SIRT5的蛋白降解和促進(jìn)炎性因子的釋放。反之，SIRT5還可以通過(guò)改變TRIM21的乙酰化修飾來(lái)調控其泛素連接酶活性。因此，通過(guò)TRIM21，LPS誘導了一個(gè)正反饋回路來(lái)控制SIRT5并使其保持在一個(gè)低水平，從而促進(jìn)了炎癥細胞因子的釋放。該研究發(fā)現了調控SIRT5蛋白降解的泛素連接酶TRIM21，并揭示了LPS刺激導致巨噬細胞釋放炎性因子的一個(gè)新的分子機制。該研究表明改變TRIM21-SIRT5相互作用的平衡可能作為一種潛在的炎癥性疾病的治療方法。

本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-I2M-1-016）、細胞生態(tài)海河實(shí)驗室創(chuàng )新基金(HH22KYZX0011)和科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃(2019YFA0802600)等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所杜文靜教授為論文通訊作者，姚朋波博士和陳太琦博士為論文的共同第一作者。

論文鏈接： https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202154391

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