基礎醫學(xué)研究所王恒團隊與藥物所庾石山團隊、張崇敬團隊合作在惡性瘧原蟲(chóng)的耐藥研究中取得新進(jìn)展

2022年5月18日，中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能?chē)抑攸c(diǎn)實(shí)驗室庾石山團隊、張崇敬團隊和中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所王恒團隊在國際著(zhù)名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表了題為“A heme-activatable probe and its application in the high-throughput screening of Plasmodium falciparum ring-stage inhibitors”的研究論文。基于原創(chuàng )性的可在惡性瘧原蟲(chóng)中檢測亞鐵血紅素的點(diǎn)亮型小分子熒光探針，研究團隊發(fā)現了青蒿素耐藥惡性瘧原蟲(chóng)的新特點(diǎn)，成功建立了靶向環(huán)形期瘧原蟲(chóng)的抑制劑篩選平臺，并篩選出可顯著(zhù)增加耐藥惡性瘧原蟲(chóng)對青蒿素敏感性的化合物扁塑藤素。

瘧疾是世界上最嚴重的傳染病之一，每年造成2億多人感染，40多萬(wàn)人死亡。對瘧疾的治療高度依賴(lài)基于青蒿素的聯(lián)合療法，但對青蒿素及其衍生物耐藥的惡性瘧原蟲(chóng)在東南亞已經(jīng)廣泛傳播，并出現在瘧疾重災區非洲。因此，青蒿素耐藥惡性瘧原蟲(chóng)對全世界的瘧疾防控構成了嚴重威脅，成為全球重要公共衛生問(wèn)題。揭示惡性瘧原蟲(chóng)的青蒿素耐藥機制并研發(fā)新型抗瘧藥迫在眉睫。

作為寄生蟲(chóng)，惡性瘧原蟲(chóng)入侵人體紅細胞后水解大量的血紅蛋白以釋放自身生長(cháng)所需的氨基酸，這一過(guò)程也釋放出大量游離的亞鐵血紅素(heme)，heme可激活青蒿素而引發(fā)其自由基介導的強效抗瘧作用。因此，heme可否成為一個(gè)可量化的指標來(lái)研究惡性瘧的耐藥機制？以此問(wèn)題為出發(fā)點(diǎn)，研究團隊基于第一個(gè)結構明確的含內過(guò)氧橋鍵抗瘧天然產(chǎn)物——鷹爪甲素與heme的獨特作用機制，開(kāi)發(fā)出heme點(diǎn)亮型小分子熒光探針（X-2b）。利用該探針，研究團隊發(fā)現耐青蒿素的惡性瘧原蟲(chóng)生長(cháng)周期中的heme低水平期（環(huán)形期）發(fā)生顯著(zhù)延長(cháng)（大約10小時(shí)）；基于這一發(fā)現，研究團隊利用X-2b建立了一種靶向環(huán)形期瘧原蟲(chóng)抑制劑的篩選方法，成功發(fā)現了多個(gè)對環(huán)形期瘧原蟲(chóng)有抑制作用的活性天然產(chǎn)物，其中活性最強的是扁塑藤素，后者可顯著(zhù)增加耐藥惡性瘧對青蒿素的敏感性。這些研究結果表明基于鷹爪甲素的探針X-2b揭示了青蒿素耐藥的可量化表型特征，可用于快速篩選靶向環(huán)形期的抑制劑，為青蒿素耐藥惡性瘧的防控和克服帶來(lái)新途徑。

本研究得到了國家自然科學(xué)基金（21732008）和中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2016-I2M-3-010, 2017-I2M-4-005, 2016-I2M-1-019）等項目的支持。庾石山研究員、張崇敬研究員和王恒研究員為論文共同通訊作者，劉盛博士后、魏春燕博士、劉天碩士和馬雙剛研究員為論文共同第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00961-9