基礎醫學(xué)研究所許群團隊首次從金屬濃度、清除水平及訪(fǎng)次間變異性等多維度開(kāi)展金屬暴露評估并揭示其對中老年人群腎功能的影響

2022年5月26日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所許群團隊在環(huán)境健康主流期刊Exposure and Health（IF=11.422）上發(fā)表題為“Variability, clearance and concentration of multiple metals and risk of kidney function abnormality: A new integrative metal exposure assessment approach”的論文，首次從金屬濃度、金屬清除水平及訪(fǎng)次間變異性等多維度開(kāi)展金屬暴露評估并揭示其對中老年人群腎功能的影響。本工作是基礎醫學(xué)研究所許群團隊繼系統化揭示重金屬暴露對炎癥通路的影響（創(chuàng )新工程進(jìn)展快報第139期）后的又一代表性研究成果。

既往研究使用金屬濃度進(jìn)行內負荷暴露評估。然而，單一基質(zhì)（如血液或尿液）中的濃度能否代表人體內真正的金屬負擔水平?金屬可以通過(guò)呼吸、消化或皮膚等多種途徑進(jìn)入人體，在血液中循環(huán)后以尿液的形式排泄到腎臟。為了結合血液和尿液中的金屬水平，并找到可準確代表金屬內負荷指標，應考慮構建金屬清除水平指標以評價(jià)人體金屬內負荷。此外，由于生活方式、日常行為活動(dòng)和飲食習慣的變化，人體中的金屬含量也可能會(huì )隨之變化。因此，有必要構建金屬訪(fǎng)次間變異性指標以評估重金屬內負荷穩態(tài)。 

本研究采用重復測量研究設計，于2016年11月至2018年1月，在北京5個(gè)社區中招募符合標準的中老年人并進(jìn)行了3次隨訪(fǎng)（見(jiàn)圖1），以捕獲金屬元素的時(shí)間變異性。測定了研究對象血液及尿液中的8種金屬元素，具體包括鋁、銫、銅、錳、鎳、鉛、硒、鍶。基于血液及尿液中的金屬濃度同時(shí)計算金屬清除率和金屬清除比，分別表示金屬的排泄能力以及金屬在體內的負荷。同時(shí)測定了尿液中的白蛋白和肌酐以計算尿白蛋白/肌酐比值（UACR），測定血清肌酐計算估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）作為評價(jià)腎功能的指標。本研究同時(shí)采用了線(xiàn)性混合模型（linear mixed model）以及貝葉斯核機器回歸（Bayesian kernel machine regression）來(lái)探索金屬濃度、金屬清除水平與金屬訪(fǎng)次間變異性與腎功能的關(guān)聯(lián)，并評估結果的穩定性。

圖1. 研究設計及數據信息

研究結果表明，尿銅與UACR升高呈顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。銅、鎳、鍶的清除比與eGFR呈顯著(zhù)負相關(guān)。此外，尿銫和血鍶的訪(fǎng)次間變異性分別與eGFR降低和UACR升高有關(guān)。（見(jiàn)圖2）。

圖2. 金屬濃度、清除水平及訪(fǎng)次間變異性與腎功能指標的關(guān)聯(lián)

圖中上方第一層板塊分別表示金屬濃度、金屬清除水平與訪(fǎng)次間變異性；

第二層板塊分別表示金屬測量的生物標志物，包括血液及尿液，其中金屬清除水平利用血液及尿液中金屬濃度計算，不區分生物標志物；

第三層板塊代表具體指標，血液中金屬濃度為直接檢測濃度，尿液中濃度為肌酐校正后濃度；金屬清除水平包括金屬清除率（clearance rate）與金屬清除比（clearance ratio）；訪(fǎng)次間變異性包括標準差（SD）、變異系數（CV）、真實(shí)變異度（ARV）、獨立于平均值的變異度（VIM）；

第三層板塊代表特定金屬，本圖僅展示關(guān)聯(lián)中具有統計學(xué)意義的金屬。

圖中下方板塊代表腎功能指標，具體包括尿白蛋白/肌酐比（UACR），通過(guò)MDRD與EPI公式計算估計的腎小球濾過(guò)率，分別表示為eGFR（MDRD equation）與eGFR（EPI equation）。

圖中連接上下板塊的藍色線(xiàn)條表示二者具有負向關(guān)聯(lián)，紅色線(xiàn)條表示具有正向關(guān)聯(lián)。

本研究首次提出了金屬清除水平和金屬訪(fǎng)次間變異性指標，并發(fā)現這些新的指標與腎功能下降相關(guān)。同時(shí)，揭示了真實(shí)世界暴露下，重金屬混合暴露的健康效應。本研究有助于加深對重金屬復合暴露所致慢性疾病的潛在病理生理學(xué)機制的理解，為國家生態(tài)環(huán)境部環(huán)境重金屬監測、管控、治理政策的制定提供科學(xué)依據。

本研究獲得中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2017-I2M-1-009）、中華醫學(xué)基金會(huì )（15-230）、中華人民共和國生態(tài)環(huán)境部中國典型地區空氣污染與健康影響前瞻性隊列研究（C-PAT）（MEE-EH-20190802）、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專(zhuān)項資金（3332019147）、北京協(xié)和醫學(xué)院研究生創(chuàng )新基金（2019-1004-02）等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所許群研究員為本文的獨立通訊作者，博士研究生李昂和碩士研究生趙嘉欣為本文的共同第一作者。

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https://link.springer.com/article/10.1007/s12403-022-00484-2

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