基礎醫學(xué)研究所黃波團隊揭開(kāi)胰腺癌抵御自我消化的謎團

胰臟是兼具消化和內分泌功能的重要器官。一旦進(jìn)食，其腺泡及導管細胞開(kāi)始分泌胰液，后者經(jīng)細小導管逐級匯合，最終經(jīng)胰管流入十二指腸，從而使得胰液中的各種酶對食物進(jìn)行消化。胰腺導管腺癌(PDAC)是起源于腺泡細胞和導管細胞的最主要胰腺癌形式，其發(fā)生被認為由炎癥所造成。然而，胰腺癌發(fā)生初期的炎癥成因并不清楚。盡管如此，胰腺細小腺管堵塞使得胰酶從腺管溢出，消化周?chē)陨斫M織，進(jìn)而引發(fā)炎癥，臨床急性胰腺炎即是明證，但這引出有關(guān)胰腺癌發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題：極早期的胰腺癌細胞堵塞胰液腺管后，為什么沒(méi)有被胰酶所消化？

2022年3月16日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所黃波團隊在Nature Cell Biology發(fā)表題為“Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic  digestion through a YBX1-mucin pathway”的論文，揭開(kāi)了胰腺癌躲避自我消化的謎團。

免疫細胞吞噬病原微生物后，如不能控制該病原菌，往往會(huì )激活一類(lèi)稱(chēng)之為gasdermin的打孔蛋白，包括gasdermin E（GSDME）、gasderminD (GSDMD)及其它。這些打孔蛋白能夠在細胞膜表面形成孔洞，使得細胞裂解，從而與病原菌同歸于盡，并引發(fā)更強炎癥免疫反應，促進(jìn)機體對病原菌的控制。作為一類(lèi)自殺蛋白，腫瘤細胞通常不表達gasdermin蛋白。黃波團隊研究卻發(fā)現，胰腺癌細胞高表達GSDME。更為意外的是， GSDME敲除的胰腺癌細胞能夠在小鼠皮下生長(cháng)腫瘤，但在胰臟原位卻不長(cháng)腫瘤。

與皮下腫瘤生長(cháng)不同，胰臟中快速增殖的腫瘤細胞堵塞或破壞了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶會(huì )消化周?chē)[瘤細胞在內的各種細胞。在這種充滿(mǎn)胰酶的環(huán)境中，只有能夠抵御胰酶消化的腫瘤細胞才能存活生長(cháng)，該研究發(fā)現，正是GSDME幫助胰腺癌抵御了胰酶的消化。進(jìn)一步研究揭示，GSDME并不直接發(fā)揮對胰腺癌細胞的保護，而是通過(guò)協(xié)助一種被稱(chēng)為YBX1的蛋白分子進(jìn)入細胞核，促進(jìn)胰腺癌細胞大量生成黏蛋白，覆蓋在細胞表面，其粘性極強，能夠粘住胰酶，從而避免胰酶對癌細胞的消化。

這項研究的意義在于：GSDME是免疫打孔蛋白，能夠介導細胞死亡，胰腺癌細胞卻利用它為自身服務(wù)，模糊了免疫和非免疫界限；高度纖維化是胰腺癌的典型特征，癌結節阻塞胰腺管腔，胰酶對自身組織消化所引發(fā)慢性炎癥，可能是纖維化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素；激活GSDME的打孔活性或阻斷胰酶抵抗的通路是胰腺癌潛在的治療策略。

本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（81788101）、科技部重點(diǎn)研發(fā)項目（2019YFA0801703）和中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程項目（2021-I2M-1-021和2021-I2M-1-002）的支持。基礎醫學(xué)研究所黃波教授為本文的通訊作者，助理研究員呂家迪、副研究員劉玉英和博士研究生莫斯棋為本文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4