基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊發(fā)現蘋(píng)果酸酶代謝調控突變體p53蛋白的穩定性

2022年2月28日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所杜文靜團隊與清華大學(xué)江鵬團隊合作在Nature Metabolism發(fā)表了題為“Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate”的論文。研究報道了蘋(píng)果酸酶（ME2）通過(guò)2-羥基戊二酸(2-HG)維持突變體p53蛋白質(zhì)的穩定性。

在哺乳動(dòng)物細胞中，有三種蘋(píng)果酸酶的異構體：一種細胞膜NADP+依賴(lài)性的異構體(ME1)，一種線(xiàn)粒體NAD(P)+依賴(lài)性的異構體(ME2)和一種線(xiàn)粒體NADP+依賴(lài)性的異構體(ME3)，其中ME1和ME2是主要的異構體。為了系統揭示蘋(píng)果酸酶的生理病理功能，杜文靜團隊近年來(lái)一直聚焦于不同環(huán)境和條件下蘋(píng)果酸酶及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的功能和調控機制研究。該團隊在2021年發(fā)表于Nature Metabolism的研究發(fā)現在脂肪細胞和腫瘤細胞內，蘋(píng)果酸酶代謝產(chǎn)生的NADPH與HDAC3直接結合并抑制HDAC3的活性，從而調控了細胞的表觀(guān)遺傳狀態(tài)，揭示了HDAC3作為細胞內NADPH的感受器可以感知NADPH的水平變化。

在本項研究工作中，研究人員揭示了ME2及其代謝產(chǎn)物2-HG在促進(jìn)腫瘤生長(cháng)中的重要作用。研究發(fā)現在腫瘤細胞內，蘋(píng)果酸酶2 (ME2)可以通過(guò)調控2-羥基戊二酸（2-HG）的合成而增加突變體p53的蛋白穩定性。過(guò)表達ME2可以增加細胞內2-羥基戊二酸（2-HG）的產(chǎn)生，反之，敲低ME2則減少了細胞內2-HG的水平。深入的機制探索發(fā)現，2-HG可以直接與突變體p53結合，通過(guò)減少Mdm2介導的mutp53的泛素化和降解，從而增強mutp53的蛋白穩定性；但對于野生型p53沒(méi)有此功能。有意思的是，ME2除了通過(guò)調整細胞谷氨酰胺代謝來(lái)調控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH來(lái)直接合成2-HG的能力。最后，研究人員利用小鼠成瘤實(shí)驗證明，2-HG的補充顯著(zhù)增加ME2缺失細胞的腫瘤生長(cháng)，但不能增加去除了mutp53的腫瘤生長(cháng)。

綜上所述，本研究發(fā)現ME2可能具有利用pyruvate和NADPH產(chǎn)生2-HG的催化功能，以及mutp53可作為細胞內2-HG的感受器而感知2-HG的水平變化。該研究部分解釋了在腫瘤中突變體p53高表達，并且比野生型p53蛋白更加穩定的原因。結合研究人員他們前期發(fā)現的ME2負反饋調控野生型p53的研究(Jiang, Du et al. 2013 Nature)，該研究表明ME2不僅可以反饋抑制野生型p53，也可以穩定突變體p53，表明ME2可能是腫瘤治療的一個(gè)有價(jià)值的靶標。

本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2021-1-I2M-016）、國家自然科學(xué)基金等項目的資助。基礎醫學(xué)研究所杜文靜教授和清華大學(xué)江鵬研究員為論文共同通訊作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00532-w