基礎醫學(xué)研究所張業(yè)團隊、黃粵團隊發(fā)現細胞命運決定新的表觀(guān)遺傳調控機制

2022年2月7日，中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所張業(yè)團隊和黃粵團隊在Nucleic Acids Research在線(xiàn)發(fā)表題為“Klf4 methylated by Prmt1 restrains the commitment of primitive endoderm“的研究論文。本研究首次發(fā)現精氨酸甲基轉移酶Prmt1，通過(guò)介導 Klf4 精氨酸甲基化的途徑，對細胞命運決定起到了調節作用，是原始內胚層 (PrE) 形成的重要調節因子。

哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育早期的第二次細胞命運決定至關(guān)重要；然而，其潛在的分子機制在很大程度上尚未探明。本研究發(fā)現蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉移酶家族成員PRMT1 是原始內胚層 (PrE) 形成的重要調節因子。首先，Prmt1基因缺失促進(jìn)了小鼠胚胎干細胞 (mESC) 中PrE基因的表達。單細胞 RNA 測序和流式細胞術(shù)等分析表明，Prmt1的敲除導致mESC中形成一個(gè)新興的細胞集群，其中PrE特征基因顯著(zhù)上調；Prmt1敲除顯著(zhù)增加了胚外內胚層細胞（XEN）的誘導效率。其次，分子機制研究發(fā)現，干細胞多能性因子KLF4是PRMT1特異的底物分子，PRMT1 特異性甲基化修飾KLF4分子396位精氨酸，這是募集抑制性 mSin3a/HDAC 復合物進(jìn)而沉默PrE基因所必需的。最重要的是，小鼠胚胎嵌合試驗表明，PRMT1 甲基化活性抑制或者 KLF4 的Arg 396突變均可誘導mESC整合到PrE譜系中。

綜上所述，該研究揭示了以 Prmt1 介導的 Klf4 精氨酸甲基化為中心的細胞命運決定的調節機制，為表觀(guān)遺傳調控在細胞命運決定和早期胚胎發(fā)育中的作用提供了新的思路。（下圖）

本研究工作得到中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2016-I2M-3-002；2017-I2M-3-009；2021-I2M-1-019）及國家自然科學(xué)基金（31871310；31970813）的資助；特別感謝國家自然科學(xué)基金重大研究計劃集成項目（91519301）的大力支持。中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所張業(yè)研究員、黃粵研究員和程謨斌副研究員為論文通訊作者，博士研究生左真宇、楊光輝和碩士研究生王海豫、劉漱玉為論文的共同第一作者。

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