長(cháng)期類(lèi)皮質(zhì)糖治療誘發(fā)糖尿病的分子機制研究取得新進(jìn)展

在臨床上，長(cháng)期使用類(lèi)皮質(zhì)糖（glucocorticoid）治療可發(fā)生嚴重副反應如糖尿病和脂肪肝。而類(lèi)固醇（steroid）誘發(fā)糖尿病的分子機制仍有不同爭議。針對此問(wèn)題，基礎所常永生課題組于2019年6月在J.Clinical Investigation （IF 13.685）發(fā)表題為”Dexamethasone-induced Kruppel-like factor 9 expression promotes hepatic gluconeogenesis and hyperglycemia”論文，闡明了地塞米松通過(guò)誘導Kruppel樣因子9（klf9）的表達而促進(jìn)了肝臟細胞的糖異生并產(chǎn)生高血糖癥的機制：在原代肝細胞中klf9的過(guò)表達通過(guò)其直接結合到Pgc1a基因的啟動(dòng)子而強烈地刺激該基因表達，因而激活糖異生程序。klf9突變后則地塞米松對細胞葡萄糖輸出的效應消失；采用腺病毒載體介導klf9在小鼠肝臟中過(guò)表達可顯著(zhù)增加血糖水平和葡萄糖耐受低減；相反，全身性klf9突變的小鼠和肝專(zhuān)一性klf9缺失小鼠呈現饑餓性低血糖癥；在糖尿病小鼠模型（ob/ob和db/db）中敲低肝klf9明顯地降低饑餓性血糖水平；在小鼠模型中，肝klf9缺陷可減輕由長(cháng)期地塞米松治療所誘發(fā)的高血糖癥。以上結果表明，肝臟klf9的誘導作用和klf9對肝葡萄糖代謝的調節作用可作為類(lèi)皮質(zhì)糖治療誘發(fā)糖尿病機制的重要鑒定指標。

????????本文研究始于2010年，集成了本實(shí)驗室10位研究生的相關(guān)工作，期間醫科院藥物所、協(xié)和醫院和北大醫學(xué)部等單位的專(zhuān)家參與協(xié)作。