基礎所黃波研究團隊最新揭示腫瘤特異性T細胞PD-1上調的機制

? ? ? ? 3月12日，Cancer Cell雜志刊出題為“Tumor repopulating cells induce PD-1 expression in CD8+ T cells by transferring kynurenine and AhR activation”的論文，基礎醫學(xué)研究所劉玉英副研究員和兩名博士生梁曉雨、董文茜為本文的并列第一作者，黃波教授為通訊作者。

????????腫瘤免疫治療是通過(guò)利用免疫細胞、免疫分子直接或間接殺傷腫瘤細胞，以產(chǎn)生控制或清除腫瘤的效果，被認為是人類(lèi)戰勝癌癥的希望之所在，是當前腫瘤研究最熱的領(lǐng)域。腫瘤免疫治療主要依賴(lài)活化的T細胞對腫瘤細胞的殺傷，抑制性免疫分子（免疫檢查點(diǎn)/checkpoint）PD-1在腫瘤組織中的T細胞表面上調表達，通過(guò)傳遞抑制信號阻止T細胞活化。因此，封閉PD-1信號就如同移開(kāi)踩住剎車(chē)的腳，讓汽車(chē)（T細胞）重新動(dòng)起來(lái)。目前針對免疫檢查點(diǎn)PD-1的治療性抗體已在臨床腫瘤患者中取得史無(wú)前例的巨大成功，然而，PD-1抗體藥物價(jià)格昂貴，且副作用大。因此，尋找PD-1的小分子阻斷劑成為當前腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的核心方向，但困難在于腫瘤組織中的T細胞上調表達PD-1分子的機理一直是一個(gè)謎。

????????色氨酸作為一種必須氨基酸，其在體內不僅通過(guò)代謝生成5羥色胺和褪黑素等重要活性分子，而且能夠通過(guò)吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）催化產(chǎn)生犬尿酸（Kyn）直接激活胞漿轉錄因子芳香族碳氫化合物受體（AhR）。黃波研究團隊先前研究發(fā)現，高成瘤性的腫瘤再生細胞（Tumor repopulating cells，TRC）在腫瘤組織中，其IDO-Kyn-AhR通路非常活躍，而T細胞釋放的免疫因子IFN-γ則進(jìn)一步激活此通路，而誘導TRC進(jìn)入休眠（Nat Commun. 2017;8:15207）；另外該團隊還發(fā)現抗病毒的免疫因子IFN-β同樣激活此通路，并更強地誘導TRC休眠（J Clin Invest. 2018;128:1057-1073）。既然T細胞利用IDO-Kyn-AhR攻擊TRCs，那么TRCs是否同樣利用這一代謝通路反擊T細胞？對此，將活化的T細胞和腫瘤細胞一起共培養，該研究團隊發(fā)現，活化的T細胞不但殺不死TRCs，反而上調表達PD-1，提示TRCs調節T細胞表達PD-1。通過(guò)大量研究，該團隊證實(shí)了這一結論，然而其機理卻十分復雜。活化的T細胞在腫瘤部位與TRC相互作用時(shí)，T細胞釋放的IFN-γ促進(jìn)TRCs顯著(zhù)上調色氨酸轉運蛋白以及IDO，使得色氨酸大量進(jìn)入TRCs并代謝為Kyn；Kyn被TRCs釋放到細胞外后，通過(guò)T細胞膜表面的Kyn轉運子，又進(jìn)入到T細胞內，從而激活T細胞的AhR，AhR入核后直接結合PD-1啟動(dòng)子，啟動(dòng)PD-1的表達（見(jiàn)附圖）。該機理的闡釋?zhuān)坏诶碚撋霞由钗覀儗Ξ斍澳[瘤免疫的認識，而且實(shí)踐上有望發(fā)展新的腫瘤免疫治療策略。

CD8+ T細胞上調表達PD-1。在免疫突觸內，T細胞釋放大量的IFN-γ,而IFN-γ一方面上調腫瘤細胞Trp轉運子-SLC1A5表達，加大對Trp的攝取；另一方面上調IDO1表達，加快Trp代謝為Kyn。由此，大量Kyn釋放到細胞外，通過(guò)T細胞表達的Kyn轉運子，進(jìn)入T細胞胞內，并激活T細胞的AhR，AhR入核結合PD-1啟動(dòng)子，啟動(dòng)PD-1表達。

????????該研究由黃波教授研究團隊完成，并獲得中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程（2016-I2M-1-007）和國家自然科學(xué)基金的資助。基礎醫學(xué)研究所曹雪濤教授、藥物研究所胡卓偉教授、蘇州系統醫學(xué)研究所秦曉峰教授參與了該項研究。