從事HPV、HIV-1、Sars-CoV-2等病毒，特別是HPV疫苗疫苗的研究工作，主要是利用各種生物技術(shù)研發(fā)各種預防性及治療性基因工程疫苗，主要研究?jì)热萑缦拢?

HPV預防性疫苗方面，重點(diǎn)探討研究如何誘發(fā)機體產(chǎn)生持久性高水平的中和抗體和或交叉中和抗體。首先，以HPV病毒主要外殼蛋白L1為靶抗原，采用基因工程的方法，改造L1基因，進(jìn)行L1病毒樣顆粒（virus like particle，VLP）疫苗的研究，與同類(lèi)技術(shù)相比，我們獲得的L1VLP疫苗的產(chǎn)量高。其次，以L1VLP為載體，進(jìn)行可誘發(fā)交叉中和抗體的嵌合L2保守表位病毒樣顆粒（chimeric VLP，cVLP）疫苗的研究。與目前的同類(lèi)技術(shù)相比，我們組研發(fā)的cVLP疫苗，不僅L1VLP骨架型別多，而且每種型別的HPV cVLP誘發(fā)的針對L1依賴(lài)的中和抗體水平與L1VLP的相當，同時(shí)交叉中和抗體的滴度及交叉中和范圍均較目前報道的好。簽于不同HPV型別cVLP的中和范圍又各具特色，我們聯(lián)合應用3-4種型別的HPV cVLP研發(fā)通用型的HPV預防疫苗，可同時(shí)預防所有12種高危型、至少包括2種主要的低危型及4種皮膚型，具有國際先進(jìn)水平。第三，以靶向專(zhuān)職抗原呈遞細胞的基因工程改造抗體等蛋白為載體，構建含多個(gè)L2交叉中和抗體表位肽的蛋白疫苗。

在HPV治療性疫苗方面，主要選擇與病毒感染及感染相關(guān)腫瘤惡性表型維持必需的癌蛋白為靶抗原，定點(diǎn)突變后消除其轉化活性，融合各種免疫刺激分子如HSP70及CD40L基因，構建含分子內佐劑的抗原基因，同時(shí)研究獲得了可進(jìn)一步顯著(zhù)強化DNA疫苗的基因佐劑。

在HIV-1疫苗研究方面，選取gp41近膜區的保守中和抗體表位，采用不同的策略，將其融合表達并展示在HPV16 L1VLP的表面，獲得了可誘發(fā)交叉中和不同HIV-1分離株的蛋白疫苗。

在疫苗佐劑方面，我們對包括傳統的鋁佐劑、具有TLR刺激活性的新型小分子化合物佐劑、乳劑及新型復合佐劑等進(jìn)行了比較研究，發(fā)現了幾種安全性及免疫刺激活性好的疫苗佐劑。

課題組還開(kāi)展了新冠病毒及腸道病毒疫苗的研究。目前已有多種策略的新冠疫苗，如滅活疫苗、重組腺病毒載體疫苗、核酸疫苗（DNA疫苗和RNA疫苗）及蛋白疫苗進(jìn)入了臨床研究階段。從目前公布的了數據來(lái)看，蛋白疫苗誘發(fā)的中和抗體水平最高，因此冠狀病毒蛋白疫苗的前景看好。我們課題組聯(lián)合采用多種策率優(yōu)化改造新冠病毒的結構蛋白， 以期獲得誘發(fā)中和抗體水平高、細胞免疫活性好及產(chǎn)量高的多分子新冠病毒蛋白疫苗。同時(shí)我們還利用本課題組在病毒樣顆粒疫苗的技術(shù)平臺，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的腸道病毒的VLP疫苗。

主要文章情況（第一作者或通訊作者）

1. Ting Zhang, Xue Chen, Guoyang Liao, Meili Hu, Jianqing Xu*, Xuemei Xu*. Induction of cross-neutralizing antibodies by sequential immunization with heterologous papillomavirus L1VLPs and its implications for HPV prophylactic vaccines. Journal of Medical Virology, 2020.

2. ?Ting Zhang, Xue Chen, Hongyang Liu, Qifeng Bao, Zhirong Wang, Guoyang Liao*, Xuemei Xu*. ?A rationally designed flagellin-L2 fusion protein induced serum and mucosal neutralizing antibodies against multiple HPV types. Vaccine, 37(30): 4022~4030, 2019.

3. 郝亞茹，張婷，劉洪洋，王志榮，周艷，夏百成，許雪梅*. HPV31 L1 C端截短基因可在昆蟲(chóng)細胞表達體系中高水平制備HPV L1疫苗. 基礎醫學(xué)與臨床，39(3): 343-347, 2019.

4. Xue Chen, Ting Zhang, Hongyang Liu, Yaru Hao, Guoyang Liao, Xuemei Xu*. Displaying 31RG-1 peptide on the surface of HPV16 L1 by use of a human papillomavirus chimeric virus-like particle induces cross-neutralizing antibody responses in mice. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 14(8): 2025~2033, 2018. 

5. 陳雪，王志榮，劉洪洋，張婷，許雪梅* . 一種可誘發(fā)高滴度的針對人乳頭瘤病毒HPV16，HPV52，HPV58中和抗體反應的HPV16嵌合病毒樣顆粒疫苗的研究. 病毒學(xué)報，34(4)：505-514, 2018.

6. Xue Chen, Hongyang Liu, Zhirong Wang, Shuo Wang, Ting Zhang, Meili Hu, Liang Qiao, Xuemei Xu*. Human papillomavirus 16L1-58L2 chimeric virus-like particles elicit durable neutralizing antibody responses against a broad-spectrum of human papillomavirus types. Oncotarget, 8(38): 63333~63344, 2017. 

7. 張婷，陳雪，劉洪洋，周艷，王志榮，許雪梅*. HPV 31型L2保守中和表位可誘發(fā)廣譜中和抗體. 基礎醫學(xué)與臨床，31(11)：1552-1556, 2017.

8. Ting Zhang, Hongyang Liu, Xue Chen, Zhirong Wang, Shuo Wang, Chunfeng Qu, Jingzhi Zhang, Xuemei Xu*. Lipidated L2 epitope repeats fused with a single-chain antibody fragment targeting human Fc gamma RI elicited cross-neutralizing antibodies against a broad spectrum of human papillomavirus types. Vaccine, 34(46): 5531~5539, 2016. 

9. Xue Chen, Hongyang Liu, Ting Zhang, Yanchun Liu, Xixiu Xie, Zhirong Wang, Xuemei Xu*. A Vaccine of L2 Epitope Repeats Fused with a Modified IgG1 Fc Induced Broadly Cross-Neutralizing Antibodies and Protective Immunities against Divergent Human Papillomavirus. PLoS ONE, 9(5):e95448, 2014.

10. Jinbao Zong, Changyuan Wang,  Qingyong Wang, Qinglin Peng, Yufei Xu,  Xixiu Xie, Xuemei Xu*. HSP70 and modified HPV 16 E7 fusion gene without the addition of a signal peptide gene sequence as a candidate therapeutic tumor vaccine. Oncology Reports, 30(6):3020-6, 2013. 

11. Yu Fang, Ting Zhang, Linnea Lidell, Xuemei Xu*, Nils Lycke and Zou Xiang*. The immune complex CTA1-DD/IgG adjuvant specifically targets connective tissue mast cells through FcγRIIIA and augments anti-HPV immunity after nasal immunization. Mucosal Immunology, 6(6):1168-78, 2013.

12. Xixiu Xie, Yanchun Liu, Ting Zhang, Yanying Xu, Qifeng Bao, Xue Chen, Hongyang Liu, Xuemei Xu*. Human papillomavirus type 58 L1 virus-like particles purified by two-step chromatography elicit high levels of long-lasting neutralizing antibodies. Archives of Virology, 158 (1): 193-9, 2012.

13. Qiang Liu, Jianhui Nie, Weijin Huang, Shufang Meng, Baozhu Yuan, Dongying Gao, Xuemei Xu*, Youchun Wang*. Comparison of Two High-Throughput Assays for Quantification of Adenovirus Type 5 Neutralizing Antibodies in a Population of Donors in China. PLoS ONE, 7 (5):e37532, 2012.

14. Ting Zhang, Yufei Xu, Liang Qiao, Youchun Wang, Xueling Wu, Dongsheng Fan, Qinglin Peng, Xuemei Xu*. Trivalent Human Papillomavirus (HPV) VLP vaccine covering HPV type 58 can elicit high level of humoral immunity but also induce interference among component types. Vaccine, 28: 3479-3487, 2010. 

56. Congyou Zhang, Yanmin Wan, Shi jinhong, Xuemei Xu, Jianqing Xu*. Deglycosylation of HIV-1 AE Gp140 enhance the capacity to elicit neutralizing antibodies agains the heterologous HIV-1 clade. AIDS research and human retroviruses, 26(5):569-575, 2010. 

16. Jinbao Zong, Qinglin Peng, Qingyong Wang, Ting Zhang, Dongsheng Fan, Xuemei Xu* . Human HSP70 and modified HPV16 E7 fusion DNA vaccine induces enhanced specific CD8+T cell responses and anti-tumor effects. Oncology Reports, 22:953-961, 2009. 

17. Xuemei Xu*. Human papillomaviruses and cervical vaccines: To decode 2008 Nobel Prize in physiology or medicine. Progress in Biochemistry and Biophysic, 35(10):1095-1103, 2008.

18. Yufei Xu, Hongtao Zhang, Xuemei Xu*. Enhancement of vaccine potency by fusing modified LTK63 into human papillomavirus type 16 chimeric virus-like particles. FEMS Immunol Med Microbiol, 52:99-109, 2008. 

19. Yufei Xu, Qingyong Wang, Xuemei Xu*. The type-specific and cross-reactive neutralizing antibodies induce by human papillomavirus type 31 L1/L2 Virus-like Particles. Journal of Medical Microbiology, 56(7):907-913, 2007. 

20．Yufei Xu, Qingyong Wang, Hongtao Zhang, Yehua Han, Xuemei Xu*. Encapsidating artificial human papillomavirus-16 mE7 protein in human papillomavirus-6b L1/L2 virus like particles. Chinese Medical Journal (CMJ), 120(6):503-508, 2007.

21. Joeli A. Brinkman^#, Xuemei Xu^#, W. Martin Kast*. The efficacy a DNA vaccine containing inserted and replicated regions of the E7 gene for treatment of HPV 16 induced tumors. (#:Co-first author). Vaccine, 25(17):3437-44, 2007. 

發(fā)明專(zhuān)利情況 (第一發(fā)明人）

1. 截短型人乳頭瘤病毒16型L1蛋白及其應用，201710153290.7（已授權）

2. 一種復合疫苗佐劑及其應用，201710152761.2

3. 一種乳頭瘤病毒嵌合蛋白及其用途，PCT/CN2017/075402

4. 一種乳頭瘤病毒嵌合 蛋白及其用途，201610146109.5 （已授權）

5. 一種乳頭瘤病毒嵌合蛋白及其用途，201610146116.5（已授權）

6. 截短型人乳頭瘤病毒58型L1蛋白及其應用，201610147709.3（已授權）

7. L2多表位融合蛋白及其應用，201310088091.4

8. Virus-like particles of capsid proteins from human papillomavirus type 16/58/18/6/11 and the method of preparation and the uses thereof., PCT/CN2007/070 715（已授權）

9. 人乳頭瘤病毒16型病毒樣顆粒的生產(chǎn)及其應用，200610127387.2（已授權）

10. 人乳頭瘤病毒16型DNA疫苗和基因佐劑及其應用，200610079644.X（已授權）