《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則》

　一、概述
　　體外診斷試劑的臨床研究（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究在內的臨床驗證）是指在相應的臨床環(huán)境中，對其臨床性能進(jìn)行的系統性研究。
　　申請人應在符合要求的臨床單位，在滿(mǎn)足臨床研究最低樣本量要求的前提下，根據產(chǎn)品的使用目的、相關(guān)疾病的流行率和統計學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床研究方案，同時(shí)最大限度地控制試驗誤差、提高研究質(zhì)量并對研究結果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。而臨床研究報告是對臨床研究過(guò)程、結果的總結，是評價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據，是產(chǎn)品注冊所需的重要文件之一。
　　本指導原則僅對體外診斷試劑臨床研究提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專(zhuān)業(yè)跨度大、臨床使用目的各異的特點(diǎn)，不同臨床使用目的產(chǎn)品的臨床研究方法及內容不盡相同。注冊申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床使用目的，制定合理的臨床研究方案。國家食品藥品監督管理局也將根據體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂本指導原則。
　　國家法定用于血源篩查及采用放射性核素標記的體外診斷試劑產(chǎn)品，亦參考本指導原則進(jìn)行臨床研究。

　　二、臨床研究的基本原則
　　（一）基本要求
　　1．倫理考慮：研究者應考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結果對受試者的風(fēng)險性，應提交倫理委員會(huì )的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對于例外情況，如客觀(guān)上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險，可不提交倫理委員會(huì )的審評意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)，但臨床研究者應提供有關(guān)倫理事宜的說(shuō)明。
　　2．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則，研究對象的權益、安全和意志高于研究的需要。
　　3．為研究對象保密，尊重個(gè)人隱私。防止研究對象因檢測結果而受到歧視或傷害。
　　4．臨床前研究結果支持進(jìn)行臨床研究。
　　（二）臨床研究單位及人員的要求
　　1．診斷試劑的臨床研究單位應為從事人類(lèi)健康或疾病預防、診斷、治療以及流行病學(xué)調查等活動(dòng)的法人單位。而且進(jìn)行研究的產(chǎn)品應該在其所從事的專(zhuān)業(yè)范圍以?xún)取?br /> 　　2．臨床研究單位必須具有相應專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員，必須具有與研究試劑相適應的儀器設備，并能夠確保該項研究的實(shí)施。
　　3．診斷試劑的臨床研究一般應在至少兩家以上（含兩家）省級醫療衛生單位完成，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、專(zhuān)科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開(kāi)展臨床研究。
　　4．注冊申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)及其臨床使用目的，綜合不同地區人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。
　　5．在臨床研究開(kāi)始前，注冊申請人應與臨床研究工作人員進(jìn)行臨床研究的預試驗，以便對臨床研究工作人員進(jìn)行培訓，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗誤差。
　　6．在臨床研究全過(guò)程中，注冊申請人應考慮吸收流行病學(xué)、統計學(xué)、臨床醫學(xué)、檢驗醫學(xué)等方面專(zhuān)業(yè)人員（或知識），以保證研究方法科學(xué)、合理。

　　三、臨床研究設計原則
　　（一）研究方法
　　1．新診斷試劑產(chǎn)品的臨床研究
　　1．1對于新診斷試劑產(chǎn)品而言，選擇適當的研究對象，用進(jìn)行臨床研究的產(chǎn)品與診斷該疾病的金標準（goldstandard）進(jìn)行盲法同步比較。
　　對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等的診斷試劑產(chǎn)品，在進(jìn)行與金標準的比較研究的同時(shí)，還必須對研究對象進(jìn)行跟蹤研究。在研究開(kāi)始時(shí)，研究者應明確研究對象的入選標準、隨訪(fǎng)標準和隨訪(fǎng)時(shí)間。
　　1．2金標準的確定
　　金標準是指目前公認的最可靠、最準確、最好的診斷方法，也稱(chēng)標準診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學(xué)檢查（活檢、尸檢）、手術(shù)發(fā)現、影像診斷（CT、核磁共振、彩色B超）、病原體的分離培養以及長(cháng)期隨訪(fǎng)所得的結論。金標準一般是特異性診斷方法，可以正確區分“有病”和“無(wú)病”。
　　1．3研究對象的選擇
　　研究對象應包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是用金標準證實(shí)無(wú)該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應包括確定無(wú)該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。
　　1．4同步盲法測試
　　經(jīng)金標準確定的病例與對照組中的受試者樣本同步接受“新的檢驗項目”產(chǎn)品的測定，將測定結果與金標準判定的結果進(jìn)行比較，計算“新的檢驗項目”產(chǎn)品測定結果與金標準判斷結果符合或差異程度的統計學(xué)指標，再根據這些指標對新產(chǎn)品進(jìn)行評價(jià)。在試驗操作的全過(guò)程和判定試驗結果時(shí)，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證診斷試驗結果真實(shí)可靠的關(guān)鍵。
　　2．“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床研究
　　選擇已批準上市產(chǎn)品，采用進(jìn)行臨床研究的產(chǎn)品與已批準上市產(chǎn)品針對臨床樣本進(jìn)行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效（equivalent）。
　　2．1對比試劑的選擇
　　在采用已批準上市產(chǎn)品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時(shí)應充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)，臨床使用目的和范圍，主要性能指標、標準品或校準品的溯源情況、推薦的參考值（參考范圍）等，以便對試驗結果能夠進(jìn)行科學(xué)的分析。
　　2．2研究對象的選擇原則同1．3。
　　2．3關(guān)于對比試驗研究中測定結果不符的樣本
　　應采用金標準或其他方法再次進(jìn)行確認試驗，以便對臨床研究結果進(jìn)行分析。
　　3．關(guān)于變更申請中產(chǎn)品臨床研究方法
　　根據變更情況可能對產(chǎn)品性能帶來(lái)的影響，采用變更前產(chǎn)品與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗的方法，證明變更后產(chǎn)品達到變更前產(chǎn)品的質(zhì)量水平。
　　4．關(guān)于進(jìn)口注冊產(chǎn)品臨床研究方法
　　對于進(jìn)口注冊產(chǎn)品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產(chǎn)品的某些主要技術(shù)指標和有效性。申請人或/臨床研究者應考慮不同國家或地區的流行病學(xué)背景、病原微生物的特性，不同種屬人群所適用的參考值（或參考范圍）等諸多因素，進(jìn)行具有針對性的臨床研究。
　　（二）關(guān)于臨床研究樣本量
　　注冊申請人（簡(jiǎn)稱(chēng)申請人）或/臨床研究者應根據產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學(xué)要求。
　　罕見(jiàn)病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應說(shuō)明理由，并滿(mǎn)足評價(jià)的需要。
　　1．一般要求
　　（1）第三類(lèi)產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數至少為1000例。
　　（2）第二類(lèi)產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數至少為200例。
　　（3）第一類(lèi)產(chǎn)品：一般情況下不需進(jìn)行臨床研究。
　　2．特殊要求
　　2．1國家法定用于血源篩查的項目，及預期用途為血源篩查的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為10000例。
　　2．2采用體外核酸擴增（PCR）方法、用于病原體檢測的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。
　　2．3與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關(guān)的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。
　　2．4采用放射性核素標記的體外診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。
　　2．5新診斷試劑產(chǎn)品（未在國內批準注冊的產(chǎn)品、被測物相同但分析敏感度指標不在國家已批準注冊產(chǎn)品范圍內，且具有新的臨床診斷意義的產(chǎn)品），其臨床研究樣本量要求同第三類(lèi)產(chǎn)品。

　　四、關(guān)于臨床研究報告的撰寫(xiě)
　　臨床研究報告應該對試驗的整體設計及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實(shí)施過(guò)程進(jìn)行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。
　　注冊申請人（簡(jiǎn)稱(chēng)申請人）或臨床研究負責機構應該對各臨床研究單位的報告進(jìn)行匯總，并完成臨床研究總結報告。臨床研究報告的格式及內容如下：
　　（一）首篇
　　首篇是每份臨床研究報告的第一部分，所有單個(gè)的臨床研究報告均應包含該部分內容。
　　1．封面標題
　　包括進(jìn)行臨床研究產(chǎn)品的通用名、研究開(kāi)始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統計學(xué)負責人簽名及單位蓋章、產(chǎn)品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點(diǎn)。
　　2．目錄
　　列出整個(gè)臨床試驗報告的內容目錄和對應頁(yè)碼。
　　3．研究摘要
　　對臨床研究情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。
　　4．試驗研究人員
　　列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學(xué)分析的負責人、臨床研究報告的撰寫(xiě)人。
　　5．縮略語(yǔ)
　　臨床研究報告中所用的縮略語(yǔ)的全稱(chēng)。
　　（二）正文內容和報告格式
　　1．基本內容
　　1．1引言
　　介紹與臨床研究產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實(shí)驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內、外已批準上市產(chǎn)品的應用現狀等。說(shuō)明申請人和臨床研究單位間的合作關(guān)系。
　　1．2研究目的
　　說(shuō)明本臨床研究所要達到的目的。
　　1．3試驗管理
　　對試驗管理結構的描述。
　　管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗室質(zhì)量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。
　　1．4試驗設計
　　1．4．1試驗總體設計及方案的描述
　　試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀(guān)的方式。試驗進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應詳細敘述。
　　1．4．2試驗設計及研究方法選擇
　　試驗設計中應包括以下內容：
　　（1）樣本量及樣本量確定的依據。
　　（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。
　　（3）樣本采集、保存、運輸方法等。
　　（4）金標準（goldstandard）或對比試驗產(chǎn)品的確立。
　　（5）臨床研究用所有產(chǎn)品的名稱(chēng)、規格、來(lái)源、批號、效期及保存條件，對比試驗產(chǎn)品的注冊情況。
　　（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。
　　（7）臨床研究數據的統計分析方法。
　　（8）研究過(guò)程中方案的修改。
　　一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。對于研究中的任何修改均應說(shuō)明，對更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細闡述并論證其對整個(gè)研究結果評價(jià)的影響。
　　1．5臨床研究結果及分析
　　1．6討論和結論
　　2．有關(guān)臨床研究中特別情況的說(shuō)明
　　3．附件
　　3．1臨床研究中所采用的所有診斷試劑產(chǎn)品的使用說(shuō)明書(shū)。
　　3．2臨床研究中的所有試驗數據。
　　3．3主要參考文獻。