中國醫學(xué)科學(xué)院-北京協(xié)和醫學(xué)院 醫學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室

黃 粵 課題組                                                                                                                                         

黃粵教授，1994年畢業(yè)于吉林大學(xué)分子生物學(xué)系，獲學(xué)士學(xué)位；1997年在中山大學(xué)生命科學(xué)院獲分子遺傳學(xué)碩士學(xué)位； 2000年在中國協(xié)和醫科大學(xué)獲生化與分子生物學(xué)博士學(xué)位。2000-2004年在北京協(xié)和醫學(xué)院基礎學(xué)院生化系工作，任助理研究員。期間于 2001-2002年在香港大學(xué)醫學(xué)院生物化學(xué)系做訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者。 2004-2009年在英國劍橋Sanger Institute做訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者及博士后研究。2009年入選所院“引進(jìn)人才”回國工作，現任醫學(xué)遺傳學(xué)系研究員、“協(xié)和學(xué)者”特聘教授、博士生導師、協(xié)和醫學(xué)院準長(cháng)聘教職。主持包括國家自然科學(xué)基金項目和“國家重點(diǎn)研發(fā)計劃”在內的多項國家級科研項目。入選2010年度教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃。

研究方向

本課題組2010年加入醫學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室。主要研究方向是：利用多能干細胞和遺傳修飾動(dòng)物模型開(kāi)展細胞分化、個(gè)體發(fā)育和腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究；同時(shí)開(kāi)展遺傳病基因治療的臨床轉化工作。具體研究成果和課題主要包括：

1、全基因組范圍的純合突變 ESC 文庫是一種重要的遺傳學(xué)資源，可以廣泛用于表型驅動(dòng)的隱性遺傳篩選，從而發(fā)現重要的細胞生物學(xué)過(guò)程中所需要的基因。我們建立了一種能選擇性分離基因純合突變體的通用方法，并獲得幾百種基因的純合突變并用于基因功能注釋?zhuān)?/span>Nucleic Acids Research, 2012）。我們利用 piggyBac轉座子插入突變載體在單倍體 ESC 中構建了矩陣式突變體文庫，并利用該文庫進(jìn)行了多項正性和負性遺傳篩選研究，發(fā)現多個(gè)與 ESC 分化過(guò)程相關(guān)的基因；多個(gè)增加細胞對腫瘤藥物Doxorubicin 敏感性的基因；以及多個(gè)參與細胞單倍體維持的因子（Nucleic Acids Research, 2017；Stem Cell Reports, 2021）。我們還利用 CRISPR 技術(shù)，在孤雄單倍體 ESC 中對 H19-Igf2 印記基因座進(jìn)行編輯，獲得“類(lèi)精子”的穩定細胞系，可用于快速制作基因突變小鼠（Cell Discovery，2015）。目前開(kāi)展多種功能基因篩選研究從而發(fā)現參與以下重要生物學(xué)過(guò)程的相關(guān)基因，包括：多能性狀態(tài)轉變、干細胞分化、細胞自噬，等。進(jìn)一步利用分子細胞生物學(xué)、生物化學(xué)、多種組學(xué)方法研究新發(fā)現的候選基因功能和具體作用機制。

2、利用分子遺傳學(xué)策略成功建立了多株異倍體（Aneuploidy）小鼠 ESC 系，發(fā)現異倍體會(huì )導致 ESC 分化能力顯著(zhù)下降，而形成畸胎瘤的能力顯著(zhù)增強并具有畸胎癌的特征；異倍體會(huì )影響 ESC 正常分泌的細胞外因子。為理解異倍體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用提供了新模型和新思路，合理地解釋了學(xué)術(shù)界長(cháng)期爭論的“異倍體悖論”，并為腫瘤的誘導分化治療策略提供了支持（EMBO Journal, 2016，封面文章并配發(fā)專(zhuān)題評論）。利用上述細胞模型測試了多種臨床藥物，發(fā)現引起基因組應激的 Doxorubicin 等可以通過(guò)激活自噬通路來(lái)特異增加異倍體細胞的敏感性（SCIENCE CHINA Life Sciences, 2020）。進(jìn)而利用畸胎瘤體內示蹤技術(shù)證實(shí)異倍體本身就可以驅動(dòng)腫瘤細胞轉移，不需要額外獲得新的腫瘤相關(guān)基因突變；分析闡明了異倍體促進(jìn)腫瘤轉移的潛在分子機制，為通過(guò)靶向異倍體細胞的腫瘤臨床治療新策略提供了重要科學(xué)依據（Nature Communications, 2024）。目前正建立多種人類(lèi)異倍體細胞系并深入研究異倍體與基因突變在腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉移中的相互關(guān)系及作用定位，還利用這些細胞系篩選針對異倍性的抗腫瘤藥物。

3、利用多種組學(xué)數據分析結合基因編輯技術(shù)，系統研究了 ESC“退出多能性”及譜系決定過(guò)程中的非編碼 RNA 分子、 RNA 結合蛋白（RBP）和表觀(guān)遺傳因子。發(fā)現多個(gè)具有促分化能力的 microRNA 分子，其中 miR-27a 和 miR-24 靶向重要轉錄因子和信號轉導分子 Oct4、Foxo1 等；在重編程過(guò)程中抑制 miR-27a或 miR-24 的表達能顯著(zhù)提高 iPS 細胞形成效率（EMBO Journal, 2015）。鑒定了十多個(gè)參與多能性退出的 RBP 分子，詳細論證了 hnRNPLL 是通過(guò)調控多種基因轉錄本的可變剪接來(lái)發(fā)揮作用的（EMBO Journal,  2021）。揭示了蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉移酶--PRMT1在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育早期細胞命運決定中的重要作用，發(fā)現PRMT1特異性甲基化修飾多能性因子KLF4的396位精氨酸，募集抑制性 mSin3a/HDAC復合物從而沉默原始內胚層（PrE）相關(guān)基因的表達（Nucleic Acids  Research,  2022）。

4、利用基因敲除小鼠模型研究基因在哺乳動(dòng)物器官發(fā)育中的功能和機制，首次報道了 CDK5RAP3 作為類(lèi)泛素化修飾 UFMylation 系統的重要調節因子參與肝臟發(fā)育；還闡明了它們在肝臟再生過(guò)程中的重要作用（Development, 2019；Am J Pathology, 2020）。在國際小鼠基因組信息庫（MGI）中注釋了Cdk5rap3 基因的功能。 目前利用人ES細胞體外分化形成“類(lèi)器官”模型研究其在人類(lèi)肝臟發(fā)育和再生中的功能和機制。

作為通訊作者發(fā)表的部分代表性論文 [*通訊作者]：

1. 1. Xiao R, Xu D, Zhang M, Chen Z, Cheng L, Du S, Lu M, Zhou T, Li R, Bai F*, Huang Y*. Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis. Nature Communications. 15(1):1087, 2024.

   2. Li M, Yang J, Xiao R, Liu Y, Hu J, Li T, Wu P, Zhang M*, Huang Y*, Sun Y*, Li C*. The effect of trisomic chromosomes on spatial genome organization and global transcription in embryonic stem cells. Cell Proliferation. e13639, 2024.

   3. Zuo ZY, Yang GH, Wang HY, Liu SY, Zhang YJ, CaiY, Chen F, Dai H, Xiao Y, Cheng MB, Huang Y*, Zhang Y*. Klf4 methylated byPrmt1 restrains the commitment of primitive endoderm. Nucleic Acids Research, 50(4): 2005-2018, 2022. 

   4. Wang X, Ping C, Tan P, …., Wang D*, Yu J*, Ma Y*, Huang Y*. hnRNPLL controls pluripotency exit of embryonic stem cells by modulating alternativesplicing of Tbx3 and Bptf. the EMBO Journal, 40 (4): e104729, 2021.

   5. Zhang GZ, Li XW, Sun Y, Wang X, Liu G*, Huang Y*. A genetic screen identifiesEtl4-deficiency capable of stabilizing the haploidy in embryonic stem cells. Stem Cell Reports, 16 (1): 29-38, 2021.

   6. Yang S, Yang R, Wang H, Huang Y*, Jia Y*. CDK5RAP3 Deficiency Restrains Liver Regeneration after Partial Hepatectomy Triggering Endoplasmic Reticulum Stress. Am J Pathology, 190(12): 2403-2416, 2020. 

   7. Rui Yang, Huanmin Wang, … Yuyan Jia* & Yue Huang*. CDK5RAP3, a UFL1 substrate adaptor, is crucial for liver development. Development.146(2): dev.169235, 2019.

   8. Gaung Liu, Xue Wang,Yufang Liu, Meili Zhang, Tao Cai, Zhirong Shen, Yuyan Jia and Yue Huang*. Arrayed mutant haploid embryonic stem cell libraries facilitate phenotype-driven genetic screens. Nucleic Acids Research, 45(22): e180, 2017. 

   9. Meili Zhang, Li Cheng,Yuyan Jia, Guang Liu, Cuiping Li, Shuhui Song, Allan Bradley & Yue Huang*. Aneuploid embryonic stem cells exhibit impaired differentiation and increased neoplastic potential. the EMBO Journal. 35(21): 2285-2300, 2016. [被選為封面論文，并配以 “News & Views” 專(zhuān)題評論]. 

   10. Yanni Ma, Nan Yao, GuangLiu, ... Yue Huang* & Jia Yu*.  Functional screen reveals essential roles of miR-27a/24 in differentiation of embryonic stem cells. the EMBO Journal. 34(3): 361–378, 2015.

   11. Meili Zhang, Yufang Liu,Guang Liu, Xin Li, Yuyan Jia, Lihong Sun, Liu Wang, Qi Zhou & Yue Huang*. Rapidly Generating Knockout Mice from H19-Igf2 Engineered Androgenetic Haploid Embryonic Stem Cells. Cell Discovery. 1: e15031, 2015. 

   12. Yue Huang*, Stephen J. Pettitt, Ge Guo, et al, Isolation of homozygous mutant mouse embryonic stem cells using a dual selection system. Nucleic Acids Research, 40(3):e21, 2012.

   13. Wei Wang, Allan Bradley* and Yue Huang*. A PiggyBac transposon-based genome-wide library of insertionally mutated Blm-deficient murine ES cells. Genome Research. 19(4):667-73, 2009. 

   
   

主持的重要科研基金：

1.“國家重點(diǎn)研發(fā)計劃”項目課題

“葡萄胎發(fā)生和惡變的機制及隊列研究”（2023YFC2705801），

2023. 12--2026. 11; 研究骨干（黃粵，張美麗），70萬(wàn)元。

“建立并驗證調控PSC自我更新和發(fā)育多能性的網(wǎng)絡(luò )調控模型”(2016YFA0100103)，

      2016. 06--2021. 06; 課題負責人（黃粵），485萬(wàn)元

2. 國家自然科學(xué)基金面上項目

“利用肝臟類(lèi)器官解析泛素和類(lèi)泛素化修飾在人類(lèi)肝臟再生中的作用機制”(32370898)

2024.1-2027.12；課題負責人（黃粵），50萬(wàn)元

“全能性細胞調節因子的遺傳篩選和培養體系的建立”（31970813），

2020.1-2023.12；課題負責人（黃粵），57萬(wàn)元

“利用胚胎干細胞研究非整倍體在畸胎瘤轉移中的作用及分子機制”(32170771)，

2022. 1-2025. 12，課題負責人（張美麗），58萬(wàn)元

“類(lèi)泛素化UFMylation參與的新生肽鏈質(zhì)量控制在肝臟發(fā)育中的作用機制研究”（32170840）  2022.1至 2025.12, 課題負責人（賈玉艷），57萬(wàn)元

3. 醫科院“醫學(xué)與健康科技創(chuàng )新工程”協(xié)同創(chuàng )新團隊項目

“重要組織干細胞發(fā)育與再生的調控機理研究”（2021-1-I2M-019）

2021.10-2025.12；課題組長(cháng)（黃粵），50萬(wàn)元/年。

聯(lián)系方式

中國醫學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫學(xué)院，

基礎醫學(xué)研究所醫學(xué)遺傳學(xué)系651室

北京東單三條5號，100005

電話(huà)：010-65105068 

電子郵件：huangyue@pumc.edu.cn ; huangyue@ibms.cams.cn

課題組人員（2022）

劉  光：博士，副研究員 liuguang@ibms.pumc.edu.cn  010-69156462

賈玉艷：博士，副研究員 jiayuyan@ibms.pumc.edu.cn   010-69156462

張美麗：博士，副研究員 zhangmeili@ibms.cams.cn     010-69156462

博士后：肖蓉

博士研究生：張國中，楊淑春，孫藝，盧明飛，王碧璇，周同海                                 

碩士研究生：鄭嬌嬌，王晨曦，張席聞，于檸清，王芊一，張鐸