主要研究方向

1）3D基因組結構調控細胞命運決定

2）骨骼肌成體干細胞、再生、衰老與骨骼肌退行性疾病

3）骨骼肌與肝臟/脂肪“對話(huà)”調控慢性代謝病的分子機制

采用轉基因和敲除小鼠動(dòng)物模型，結合遺傳示蹤、細胞生物學(xué)、生物化學(xué)、計算生物學(xué)和DNA/RNA成像可視化，從染色質(zhì)高級結構和代謝微環(huán)境角度解析骨骼肌干細胞命運調控再生、衰老及骨骼肌退行性疾病發(fā)生的分子機制。采用代謝流、代謝成像、脂質(zhì)成像等技術(shù)，揭示骨骼肌代謝調節機體能量穩態(tài)及其在慢性代謝性疾病中的功能。以此為基礎研發(fā)干預或治療骨骼肌退行性疾病（肌營(yíng)養不良-罕見(jiàn)病、老年肌少癥-常見(jiàn)病）、慢性代謝病（肥胖癥、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝NAFLD）的藥物。

實(shí)驗室聚焦的科學(xué)問(wèn)題：

染色質(zhì)高級結構和代謝微環(huán)境對骨骼肌干細胞及機體代謝穩態(tài)的調控功能與分子機制。相關(guān)工作發(fā)表在Nature Medicine 2023；Cell Metabolism 2023；Sci China Life Sci. 2023；Cell Reports 2023; Nature Communications 2015, 2017, 2022, 2023；EMBO Journal 2019；Cell Death & Disease 2013, 2017；EBioMedicine 2016；J. Biol Chem. 2016等。

主要學(xué)術(shù)業(yè)績(jì)、影響力和科學(xué)意義

1、MyoD作為“3D基因組組織者”新功能的發(fā)現

細胞命運決定過(guò)程中譜系特異的3D基因組結構是如何建立和維持的？3D基因組結構與基因表達的因果關(guān)系？這是發(fā)育生物學(xué)最為根本的科學(xué)問(wèn)題。以往研究中，對譜系特異的先鋒轉錄因子（Pioneer TFs）的研究局限于對基因轉錄調控, 比如，決定肌細胞命運的MyoD對骨骼肌特異基因的轉錄調控。

本團隊朱大海教授作為首席科學(xué)家承擔國家重點(diǎn)研發(fā)“干細胞與轉化研究”專(zhuān)項項目，從概念上提出MyoD具有“3D基因組組織者”的新功能。MyoD在骨骼肌譜系特異染色質(zhì)高級結構建立和維持中發(fā)揮作用（Nat Commun. 2022; Cell Reports. 2023）！該工作對重新認識pioneer TFs新功能具有引領(lǐng)作用。為深入揭示MyoD作為“3D 基因組組織者”的分子機制，本團隊建立了在體、原位、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)同時(shí)標記DNA和RNA的單分子成像技術(shù)（PCT/CN2023/115228）。并利用該平臺發(fā)現了3D基因組結構與轉錄的動(dòng)態(tài)特征，文章審稿中。

同時(shí)，本團隊發(fā)現骨骼肌細胞譜系特異表達的非編碼RNA在骨骼肌干細胞中通過(guò)調節染色質(zhì)重塑復合物組裝緩解肌營(yíng)養不良（Nat commun. 2015, 2017; Cell Death Dis. 2017; RNA Biol. 2018）。這些研究為3D基因組高級結構與骨骼肌疾病發(fā)生發(fā)展提供理論依據。

2、代謝微環(huán)境調控成體干細胞自我更新、再生與衰老

本團隊在多年系統研究的基礎上提出“骨骼肌代謝微環(huán)境”概念。揭示了肌纖維代謝調控的分泌因子G-CSF調節骨骼肌干細胞不對稱(chēng)分裂，運動(dòng)干預改善代謝微環(huán)境促進(jìn)G-CSF分泌和延緩衰老（EMBO J. 2019）。該文章發(fā)表后，細胞不對稱(chēng)分裂研究領(lǐng)域的國際著(zhù)名學(xué)者 Shahragim Tajbakhsh 教授在同期 EMBO J 發(fā)表專(zhuān)評“該工作將為基于改善代謝微環(huán)境預防治療退行性疾病提供新策略”。同時(shí)，還發(fā)現微環(huán)境中代謝小分子乙酰乙酸以信號分子方式調控骨骼肌干細胞增殖、緩解肌營(yíng)養不良疾病表型（J Biol Chem. 2016）。基于本團隊在代謝微環(huán)境研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，張勇研究員作為首席科學(xué)家獲得 2022 年國家重點(diǎn)研發(fā)“發(fā)育編程及其代謝調節”專(zhuān)項項目“代謝微環(huán)境對骨骼肌發(fā)育和穩態(tài)維持的調控作用與機制”的資助（2022YFA0806000）。

同時(shí)，本團隊還研究了骨骼肌與脂肪對話(huà)對整體代謝穩態(tài)的調控功能。首次鑒定了骨骼肌分泌的lipokine介導骨骼肌-脂肪對話(huà)調控系統能量穩態(tài)（Nat Commun. 2023）。本研究鑒定的lipokine對肥胖、脂肪肝以及動(dòng)脈粥樣硬化疾病的動(dòng)物模型具有顯著(zhù)干預效果（申請專(zhuān)利2022112032065）。同時(shí)，揭示了骨骼肌糖酵解代謝“底物循環(huán)”調控系統能量穩態(tài)（EBioMedicine 2016），同期配發(fā)專(zhuān)評；利用代謝流技術(shù)研究骨骼肌代謝的重要生理功能（Cell Metab. 2023）。

3、解決“未被滿(mǎn)足的醫療需求”--骨骼肌疾病創(chuàng )新藥物的發(fā)現

肌營(yíng)養不良是一組原發(fā)于肌肉的罕見(jiàn)遺傳病，表現為進(jìn)行性加重的骨骼肌萎縮與無(wú)力，患者逐漸失去生活自理能力，增加家庭和社會(huì )負擔，是全球重大公共衛生問(wèn)題，目前仍沒(méi)有有效的治療藥物。同時(shí)，全球步入老齡社會(huì )，我國老齡人口至 2050 年將達 4.37 億。老年肌少癥發(fā)病率高，60 歲以上人群超過(guò) 10%，80 歲以上超過(guò) 30%，肌少癥將是未來(lái)全球面臨的主要健康問(wèn)題之一，研發(fā)干預治療肌少癥的藥物迫在眉睫。以上肌營(yíng)養不良和肌少癥都屬于“未被滿(mǎn)足的醫療需求”的疾病。

本團隊過(guò)去10多年聚焦杜氏型肌營(yíng)養不良（DMD，新生男嬰 1/3500）及老年肌少癥發(fā)病機制研究（Nat Commun. 2015; J Biol Chem. 2016; Cell Death Dis. 2017; EMBO J. 2019）和酰胺類(lèi)小分子創(chuàng )新藥物研發(fā)（專(zhuān)利授權ZL 2020 1 0184419.2）。骨骼肌成體干細胞不對稱(chēng)分裂功能降低是 DMD 和肌少癥的病因之一，因此本團隊篩選促進(jìn)骨骼肌干細胞不對稱(chēng)分裂的小分子化合物，目前已獲專(zhuān)利的小分子化合物即是通過(guò)促進(jìn)骨骼肌干細胞不對稱(chēng)分裂緩解/治療肌營(yíng)養不良和肌少癥。目前正在開(kāi)展成藥性評估，具有潛在的轉化前景和市場(chǎng)價(jià)值。

學(xué)生培養

本課題組培養的學(xué)生畢業(yè)后已分別在教學(xué)、科研和醫藥研究領(lǐng)域和企業(yè)成為教授、副教授和管理人才。

5人次獲得國家獎學(xué)金（孟姣、樊悅、翟麗麗、李虎、萬(wàn)鑫）

4人次獲得國家一等獎學(xué)金（于瀟華、翟麗麗、汪瑞婷、萬(wàn)鑫）

5人次優(yōu)秀畢業(yè)生（孟姣、樊悅、翟麗麗、李虎、萬(wàn)鑫）

2人次吳憲優(yōu)秀研究生（張潛英、汪瑞婷）

1人次優(yōu)秀畢業(yè)生校長(cháng)獎（萬(wàn)鑫）

近10年代表性論文：

1．      Xiaodi Hu#, Mingwei Sun#, Qian Chen, Yixia Zhao, Na Liang, Siyuan Wang, Pengbin Yin, Yuanping Yang, Sin Man Lam, Qianying Zhang, Alimujiang Tudiyusufu, Yingying Gu, Xin Wan, Meihong Chen, Hu Li, Xiaofei Zhang, Guanghou Shui, Suneng Fu, Licheng Zhang, Peifu Tang, Catherine C.L. Wong,Yong Zhang*, Dahai Zhu*. Skeletal muscle-secreted DLPC orchestrates systemic energy homeostasis by enhancing adipose browning. Nat Commun. 2023. Accepted.

2．      Yuting Liu#, Xin Wan#, Hu Li#, Yingxi Chen, Xiaodi Hu, Hebing Chen, Dahai Zhu*, Cheng Li*, Yong Zhang*. CTCF coordinates cell fate specification via orchestrating regulatory hubs with pioneer transcription factors. Cell Rep. 2023 Oct 17;42(10):113259.

3．      Aging Biomarker Consortium. The Aging Biomarker Consortium represents a new era for aging research in China. Nat Med. 2023 Sep;29(9):2162-2165.

4．      Aging Biomarker Consortium. Biomarkers of aging. Sci China Life Sci. 2023 May;66(5): 893-1066.

5．      Qishan Chen, Hu Li, He Tian, Sin Man Lam, Yilie Liao, Ziyin Zhang, Manyuan Dong, Shaoru Chen, Yuxiao Yao, Jiemiao Meng, Yong Zhang, Lemin Zheng, Zhuo-Xian Meng, Weiping Han, Guanghou Shui, Dahai Zhu, Suneng Fu*. Global determination of reaction rates and lipid turnover kinetics in Mus musculus. Cell Metab. 2023 Apr 4;35(4): 711-721.e4.

6．      Ruiting Wang, Fengling Chen, Qian Chen, Xin Wan, Minglei Shi, Antony K. Chen, Zhao Ma, Guohong Li, Min Wang, Yachen Ying, Qinyao Liu, Hu Li, Xu Zhang, Jinbiao Ma, Jiayun Zhong, Meihong Chen, Michael Q. Zhang*, Yong Zhang*, Yang Chen* & Dahai Zhu*. MyoD is a 3D genome structure organizer for muscle cell identity. Nat Commun. 2022 Jan 11;13(1):205. 

7．      Hu Li, Qian Chen, Changyin Li, Ran Zhong, Yixia Zhao, Qianying Zhang, Weimin Tong, Dahai Zhu*, and Yong Zhang*. Muscle-secreted granulocyte colony-stimulating factor functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice. EMBO J. 2019 Dec 16;38(24):e102154.

8．      Yixia Zhao, Fengqi Cao, Xiaohua Yu, Chuyan Chen, Jiao Meng, Ran Zhong, Yong Zhang*, Dahai Zhu*. Linc-RAM is required for FGF2 function in regulating myogenic cell differentiation. RNA Biol. 2018 Mar 4;15(3):404-412.

9．      Lili Zhai, Rimao Wu, Wanhong Han, Yong Zhang* and Dahai Zhu*. miR-127 enhances myogenic cell differentiation by targeting S1PR3. Cell Death Dis. 2017. Mar 30;8(3):e2707.

10．      Xiaohua Yu#, Yong Zhang#*, Tingting Li, Zhao Ma, Haixue Jia, Qian Chen, Yixia Zhao, Lili Zhai, Ran Zhong, Changyin Li, Xiaoting Zou, Jiao Meng, Antony K. Chen, Pier Lorenzo Puri, Meihong Chen, and Dahai Zhu*. Long non-coding RNA Linc-RAM enhances myogenic differentiation by interacting with MyoD. Nat Commun. 2017. Jan 16;8:14016.

11．      Yong Zhang, Changyin Li, Hu Li, Yipeng Song, Yixia Zhao, Lili Zhai, Haixia Wang, Ran Zhong, Huiru Tang, and Dahai Zhu*. miR-378 Activates the Pyruvate-PEP Futile Cycle and Enhances Lipolysis to Ameliorate Obesity in Mice. EBioMedicine. 2016. Mar 11;5:93-104.

12．      Xiaoting Zou, Jiao Meng, Li Li, Wanhong Han, Changyin Li, Ran Zhong, Xuexia Miao, Jun Cai, Yong Zhang* and Dahai Zhu*. Acetoacetate accelerates muscle regeneration and ameliorates muscular dystrophy in mice. J Biol Chem. 2016 Jan 29;291(5):2181-95.

13．      Rimao Wu, Hu Li, Lili Zhai, Xiaoting Zou, Jiao Meng, Ran Zhong, Changyin Li, Haixia Wang, Yong Zhang*, Dahai Zhu*. MicroRNA-431 accelerates muscle regeneration and ameliorates muscular dystrophy by targeting Pax7 in mice. Nat Commun. 2015 Jul 7;6:7713.

14．      Yong Liu, He Cheng, Yuchang Zhou, Yushan Zhu, Rui Bian, Yuewen Chen, Changyin Li, Qi Ma, Qiaoxia Zheng, Yong Zhang, Haijing Jin, Xiaohui Wang, Quan Chen, Dahai Zhu*. Myostatin induces mitochondrial metabolic alteration and typical apoptosis in cancer cells. Cell Death Dis. 2013 Feb 14;4:e494.

15．      Qiang Zhang, Yanfeng Li, Lei Zhang, Nan Yang, Jiao Meng, Pingping Zuo, Yong Zhang, Jie Chen, Li Wang, Xiang Gao, Dahai Zhu*. E3 ubiquitin ligase RNF13 involves spatial learning and assembly of the SNARE complex. Cell Mol Life Sci. 2013 Jan;70(1):153-65.