2024年6月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉德培團(tuán)隊(duì)在Science Immunology《科學(xué)免疫學(xué)》發(fā)表了“Schlafen 11 triggers innate immune responses through its ribonuclease activity upon detection of single-stranded DNA”（Schlafen 11識別單鏈DNA后通過核酸酶活性激活天然免疫反應(yīng)）的論文。研究報(bào)道了細(xì)胞內(nèi)單鏈DNA可以作為一種病原相關(guān)分子模式激活天然免疫反應(yīng)，并且鑒定出其模式識別受體為Schlafen-11。

天然免疫系統(tǒng)依賴于模式識別受體（pattern-recognition receptors,PRRs）以識別病原微生物的感染，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡等天然免疫反應(yīng)。過去20年里，科學(xué)家們相繼鑒定出一系列存在于細(xì)胞內(nèi)的模式識別受體，但細(xì)胞內(nèi)單鏈DNA的模式識別受體仍然是空白。

在該項(xiàng)研究中，本團(tuán)隊(duì)研究人員首先通過細(xì)菌的基因組和羥基脲誘導(dǎo)模型證明細(xì)胞內(nèi)的單鏈DNA具有天然免疫刺激能力。為了進(jìn)一步找到單鏈DNA刺激免疫反應(yīng)的分子模式，該團(tuán)隊(duì)研究人員構(gòu)建并篩選了短的單鏈DNA文庫，發(fā)現(xiàn)CGT核心基序決定了單鏈DNA免疫刺激能力。這類CGT核心基序在細(xì)菌和AAV2基因組中存在的比例很高，這解釋了為什么這類單鏈DNA會刺激起很強(qiáng)的天然免疫反應(yīng)。

基于篩選到的單鏈DNA分子模式，該團(tuán)隊(duì)研究人員通過全基因組CRISPR-Cas9篩選系統(tǒng)并結(jié)合一系列的細(xì)胞和生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SLFN11的C端結(jié)構(gòu)域識別到含有CGT核心基序的單鏈DNA后會激活其N端RNA酶(RNase)結(jié)構(gòu)域切割Ⅱ型tRNA，從而激活細(xì)胞因子表達(dá)并誘導(dǎo)了細(xì)胞死亡。由于小鼠沒有SLFN11，為了驗(yàn)證單鏈DNA模式識別受體在體內(nèi)的功能，該團(tuán)隊(duì)研究人員鑒定出Slfn9是鼠源的單鏈DNA模式識別受體，并構(gòu)建了Slfn9的敲除小鼠。該團(tuán)隊(duì)研究人員用單鏈DNA在小鼠體內(nèi)完全復(fù)現(xiàn)了臨床上發(fā)現(xiàn)的與AAV2關(guān)聯(lián)的不明原因兒童肝炎的表型，而Slfn9的敲除幾乎完全阻斷了單鏈DNA免疫刺激導(dǎo)致的小鼠肝炎。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)研究人員還證明了SLFN11/9是單鏈DNA核酸藥物治療腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)。（圖1）

綜上所述，這項(xiàng)研究不僅填補(bǔ)了細(xì)胞內(nèi)單鏈DNA模式識別受體的空白，還揭示了SLFN11是首個(gè)單鏈DNA調(diào)控的RNA酶。這一研究突破了人們對模式識別受體工作范式的傳統(tǒng)認(rèn)知。

本研究獲Science Immunology同期FOCUS欄目推薦，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院Jonathan C. Kagan教授受邀撰寫評論并指出，“SLFN11介導(dǎo)的免疫與傳統(tǒng)的模式識別受體-接頭分子-效應(yīng)分子的基本模式可能并不相同，因?yàn)镾LFN11的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于其核酸酶活性。本工作為一種全新的病原相關(guān)分子模式-模式識別受體互作關(guān)系提供了新的證據(jù)。”

圖1.SLFN11結(jié)合單鏈DNA激活NFκB通路、細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞死亡示意圖

本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016、2022-I2M-JB-006、 2023-I2M-2-005）項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉德培研究員和陳厚早研究員為論文共同通訊作者，張鵬助理研究員、博士生胡小青和李澤坤為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adj5465