2024年6月21日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在Immunity《免疫》在線發(fā)表了題為“Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity”（細(xì)胞內(nèi)精胺靶向JAK信號(hào)途徑抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫）的研究論文。該研究報(bào)道了一種多胺分子—精胺（spermine）通過(guò)直接結(jié)合Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）廣譜性地抑制其介導(dǎo)的細(xì)胞因子免疫應(yīng)答及其炎癥效應(yīng)（圖1）。

圖1.細(xì)胞內(nèi)精胺靶向JAK信號(hào)途徑抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫

I型干擾素（Interferon type I，IFN-I）的過(guò)度產(chǎn)生和激活與多種自身免疫性疾病的進(jìn)展有關(guān)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、銀屑病（Psoriasis）等。促炎性細(xì)胞因子的異常產(chǎn)生和響應(yīng)失調(diào)也是多種炎癥性及自身免疫性疾病的重要誘因。因此，闡明精確控制IFN-I和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和效應(yīng)的固有機(jī)制是免疫學(xué)領(lǐng)域亟待探究的一個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題。

本研究發(fā)現(xiàn)精胺可以通過(guò)直接結(jié)合JAK1蛋白N端結(jié)構(gòu)域阻斷JAK1/細(xì)胞因子受體互作進(jìn)而阻斷其介導(dǎo)的細(xì)胞因子下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，揭示了多胺類免疫代謝物抑制JAK1介導(dǎo)的I型和II型細(xì)胞因子應(yīng)答發(fā)揮免疫抑制與抗炎的作用機(jī)制；在小鼠體內(nèi)應(yīng)用精胺能夠有效緩解自身免疫性疾病小鼠模型的疾病進(jìn)程；進(jìn)一步在SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)精胺濃度降低促進(jìn)了干擾素誘導(dǎo)基因（Interferon-stimulated genes，ISGs）表達(dá)。此外，團(tuán)隊(duì)還自行構(gòu)建合成了新型精胺衍生物SD1，并在多種炎癥性及自身免疫性疾病小鼠模型中證實(shí)了該分子的免疫抑制功能，證明其具有廣譜免疫抑制與抗炎功能，有望作為新型免疫抑制劑藥物進(jìn)行研發(fā)。

該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82388201, 32370927），科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFA0507400)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-017）的支持。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士為論文的通訊作者，曹雪濤院士課題組副教授徐賀楠和博士生張曉為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.05.025