2024年4月23日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所宋偉團隊、余佳團隊聯(lián)合美國加州大學閆威團隊在Developmental Cell《發(fā)育細胞》發(fā)表了題為“DDX20 is required for cell cycle reentry of prospermatogonia and establishment of spermatogonial stem cell pool during testicular development in mice”（DDX20在小鼠睪丸發(fā)育過程中對前精原細胞的重新進入細胞周期和建立精原干細胞庫是必需的）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)DDX20是前精原細胞重新進入細胞周期和SSC池形成的關鍵基因，并揭示了其調控SSC形成過程中關鍵蛋白翻譯的新分子機制，這一發(fā)現(xiàn)為深入探究SSC起源的分子機理及不育癥的診斷和治療提供了重要參考。

精原干細胞（spermatogonial stem cells，SSCs）是成年哺乳動物維持終生精子發(fā)生的不竭源泉。SSC池的枯竭會對成年哺乳動物的生育力造成嚴重破壞，在臨床上表現(xiàn)為唯支持細胞綜合征，男性完全喪失生育后代的能力。SSC起源于胚胎期的前精原細胞（Prospermatogonia，ProSG），在小鼠胚胎晚期ProSG為細胞周期停滯的T1-ProSG，出生后恢復增殖形成SSC。然而，ProSG形成SSC的過程中存在一些關鍵科學問題亟待解答：1）何種因素能夠觸發(fā)T1-ProSG（有絲分裂靜止狀態(tài)）的喚醒？2）SSC pool建立和維持的具體機制是什么？

本研究首先通過建立睪丸組織RBP的特征性與致病性的多維度分析策略，篩選獲得一組與不育相關的RBP集，并進一步對候選RBP-DDX20進行深入的功能與機制解析。通過對條件性敲除小鼠模型解析，發(fā)現(xiàn)Ddx20在胚胎期15.5天雄性生殖細胞中特異性敲除后導致T1-ProSG在小鼠出生后第一周內(nèi)無法重新進入細胞周期恢復增殖，SSC池無法形成，表現(xiàn)為臨床唯支持細胞綜合征表型。隨后，本團隊通過優(yōu)化和建立多種微量細胞的技術方法進行深入的機制研究，發(fā)現(xiàn)DDX20可通過與核糖體等翻譯相關蛋白直接結合并募集其靶標RNA在其形成的聚合物中進行翻譯，進而調控前精原細胞恢復細胞周期和精原干細胞建立維持相關基因的蛋白質合成。（見附圖）

綜上，該研究首次證明了DDX20介導的翻譯調控機制在SSC形成過程中發(fā)揮關鍵作用，并為深入理解和研究雄性生殖細胞發(fā)育過程中的細胞命運調控機理提供了全新視角，為豐富SSC形成的理論提供了重要參考。

圖：DDX20在生殖細胞發(fā)育過程中的功能及作用機制示意圖

本研究工作得到中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-019、2021-I2M-1-066）、國家重點研發(fā)計劃（2022YFA0806302）和國家自然科學基金（92268111、32370910、31970794和32000586）等項目的資助。基礎醫(yī)學研究所宋偉研究員、余佳研究員和美國加州大學閆威教授為該論文共同通訊作者。基礎所鄒定峰博士后、李凱副研究員和博士研究生蘇路瑛為該論文的共同第一作者。