2024年4月15日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王晨軒團隊在Materials Today Physics《今日材料：物理》發(fā)表了題為“Structural evolution of the conformational ensembles in peptide fibrillar aggregates”（多肽纖維狀聚集體構(gòu)象系綜的結(jié)構(gòu)動態(tài)演化）的論文，該研究在單分子水平揭示了多肽纖維狀聚集體多態(tài)性構(gòu)象系綜的結(jié)構(gòu)動態(tài)演化規(guī)律。

蛋白質(zhì)或多肽發(fā)生淀粉樣聚集的動力學(xué)過程與阿爾茨海默病、帕金森病等蛋白質(zhì)構(gòu)象病的發(fā)病機制密切相關(guān)。淀粉樣蛋白通常通過“成核-生長”的纖維化過程聚集形成原纖維和纖維。該過程包含三個動力學(xué)階段，延滯期、生長期和平臺期。迄今為止，絕大多數(shù)高分辨率纖維結(jié)構(gòu)解析是在單一時間點（通常是組裝過程的終點）完成，而對淀粉樣蛋白折疊組裝結(jié)構(gòu)隨時間的變化規(guī)律開展的研究極為有限。

王晨軒團隊發(fā)展了基于掃描隧道顯微術(shù)（STM）用于蛋白質(zhì)構(gòu)象系綜解析的亞分子水平成像與數(shù)據(jù)處理方法（自主知識產(chǎn)權(quán)）。使用基于掃描隧道顯微鏡（STM）的單分子成像技術(shù)研究了人胰島淀粉樣多肽（hIAPP）組裝體在聚集過程不同時間點的組裝結(jié)構(gòu)。STM能夠以亞分子水平分辨率實現(xiàn)對異質(zhì)性組裝結(jié)構(gòu)的高分辨率結(jié)構(gòu)解析。本團隊使用該方法揭示了hIAPP形成的β-鏈的多態(tài)性構(gòu)象與肽鏈間相互作用隨聚集時間的變化趨勢。發(fā)現(xiàn)生長聚集24小時（處于生長期）的hIAPP纖維狀聚集體內(nèi)部的單體結(jié)構(gòu)存在差異性，是由11種不同的亞穩(wěn)態(tài)構(gòu)成的構(gòu)象系綜。統(tǒng)計該11種亞穩(wěn)態(tài)的分布概率與相對作用模式，進一步建立了構(gòu)象系綜的能量景觀圖。隨著蛋白質(zhì)生長聚集時間的增加，其多態(tài)性構(gòu)象以及各類構(gòu)象間的相互作用發(fā)生重排。相較之下，生長聚集48小時、72小時（處于平臺期）的hIAPP組裝結(jié)構(gòu)中分別包含了16種、12種亞穩(wěn)態(tài)，構(gòu)象亞穩(wěn)態(tài)間主要相互作用模式也由IV-V 、VI-VII 轉(zhuǎn)換為XI-XII、 XI-XIII，進一步重排為VIII-IX, X-X和 X-XI（圖1）。通過對不同時間點聚集體內(nèi)構(gòu)象間相互作用分布概率的統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)焓變對淀粉樣聚集體中多態(tài)性構(gòu)象系綜動態(tài)變化的貢獻顯著增加。該項研究在單分子水平上揭示了纖維狀聚集體內(nèi)部肽鏈的動態(tài)結(jié)構(gòu)演化規(guī)律，觀察到處于平臺期的淀粉樣蛋白構(gòu)象系綜隨時間的重排效應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)促進對淀粉樣蛋白聚集動力學(xué)變化機制的理解。

本研究工作得到國家重點研發(fā)計劃（2022YFA1205800）、國家自然科學(xué)基金(92353302, 32201243, 32201142)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2023-I2M-QJ-009和2021-I2M-1-022）等項目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王晨軒研究員和于蘭蘭副研究員為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所碩士生簡中意和博士生王若楠為論文的共同第一作者。國家納米科學(xué)中心王琛研究員、楊延蓮研究員、芝加哥大學(xué)王銘展博士也為該工作做出了重要貢獻。