2024年3月21日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所劉玉英團隊聯(lián)合北京大學熊春陽團隊在Nature Biomedical Engineering《自然生物醫(yī)學工程》發(fā)表了“PIEZO1 mechanically regulates the antitumour cytotoxicity of T lymphocytes（PIEZO1機械調(diào)控T細胞抗腫瘤功能）”的論文。研究報道了阻斷T細胞機械感受器PIEZO1增強T細胞牽引力，進而加強其對腫瘤細胞的殺傷作用。該雜志特邀劉玉英研究員同期發(fā)表了該項工作的研究簡報（Research Briefing）。

免疫檢查點阻斷療法從根本上重塑了腫瘤免疫學和癌癥治療的格局。然而，其成功治療的關(guān)鍵前提是在整個治療過程中確保有效的免疫活性，這仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。免疫細胞除了感受化學信號，還能利用所處的生物力學環(huán)境，調(diào)整其免疫反應。諾獎明星分子PIEZO1是細胞表面的機械信號感受器。本研究中發(fā)現(xiàn)抑制或敲低PIEZO1能夠有效增強T細胞殺滅腫瘤細胞的功能，并且促進T細胞浸潤到腫瘤部位；進一步研究揭示PIEZO1抑制增大了T細胞牽引力。

那么，PIEZO1是如何調(diào)控T細胞牽引力，進而影響其殺傷功能呢？通過轉(zhuǎn)錄組測序分析，本團隊發(fā)現(xiàn)抑制PIEZO1降低轉(zhuǎn)錄因子GRHL3表達，進而減少其靶基因-RNF114（E3泛素連接酶）的表達量；而RNF114與骨架蛋白F-actin共定位，重塑細胞骨架，進而調(diào)控T細胞牽引力（附圖）。此外，本團隊利用臨床腫瘤樣本，進一步驗證了PIEZO1-GRHL3-RNF114信號通路調(diào)控F-actin重塑，影響T細胞牽引力；并且，GRHL3、RNF114表達水平與腫瘤患者CD8+T細胞浸潤程度、免疫治療效果負相關(guān)。

該研究發(fā)現(xiàn)PIEZO1分子可以作為“生物力學免疫檢查點”，為增強T細胞殺瘤功能提供了一種潛在的新型治療策略；此外，牽引力可以作為評價T細胞功能的潛在指標。

本研究工作得到了中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-064，2021-I2M-1-066）等項目的資助。中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所劉玉英研究員、梁俊波副研究員與北京大學工學院熊春陽教授為論文共同通訊作者，基礎所研究生龐瑞洋與溫達瀚、北京大學博士生孫偉皓、北京協(xié)和醫(yī)院楊瑩韻副研究員以及國科溫州研究院林峰副研究員為論文的共同第一作者。