2024年3月7日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所羅云萍/陳翀團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction Targeted Therapy《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志上在線發(fā)表了題為“Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer”（靶向抑制肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A誘導(dǎo)腫瘤鐵死亡并協(xié)同增強(qiáng)肺癌免疫治療效果）的研究論文，揭示了脂肪酸氧化代謝的關(guān)鍵限速酶—肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A, CPT1A）與來自腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages, TAMs）的左旋肉堿一起作用，驅(qū)動(dòng)腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells, CSCs）的鐵死亡抵抗，從而引發(fā)肺癌免疫逃逸和免疫治療耐受。

肺癌是全球發(fā)病率和致死率均排名第一的惡性腫瘤，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌治療中的響應(yīng)率只有20%-30%且易復(fù)發(fā)，深入研究肺癌免疫逃逸的分子機(jī)制對(duì)于提高免疫治療效果至關(guān)重要。最近的研究顯示，CSCs是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵參與者。鐵死亡是一種鐵依賴性的由脂質(zhì)過氧化引起的細(xì)胞死亡形式，受細(xì)胞代謝重塑的高度調(diào)節(jié)，并已顯示與腫瘤免疫治療聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同效應(yīng)。因此，深入研究CSCs代謝異常在其鐵死亡抵抗中的調(diào)控作用對(duì)于開發(fā)有效的腫瘤免疫治療新策略具有重要意義。羅云萍課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌CSCs具有增強(qiáng)的脂肪酸氧化代謝水平，而CPT1A是脂肪酸氧化過程中關(guān)鍵的限速酶，因此研究者從CPT1A入手分析其對(duì)CSCs功能的調(diào)控作用。

本研究發(fā)現(xiàn)CPT1A在肺癌臨床樣本中高表達(dá)并且與肺癌患者的臨床進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。肺上皮細(xì)胞條件性敲除Cpt1a基因后可以顯著抑制KrasG12D小鼠的肺癌生長(zhǎng)并延長(zhǎng)其生存時(shí)間。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CPT1A不僅可以維持CSCs的干性表型還能夠降低其對(duì)鐵死亡的敏感性。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)， CPT1A可以通過激活c-Myc/NRF2/GPX4通路增強(qiáng)CSCs的抗氧化能力，并通過下調(diào)ACSL4的表達(dá)降低細(xì)胞內(nèi)磷脂多不飽和脂肪酸（PUFA-PLs）的含量，從而阻止脂質(zhì)過氧化及鐵死亡的發(fā)生。進(jìn)一步研究證實(shí)CPT1A可以與c-Myc直接相互作用并抑制c-Myc蛋白的泛素化降解，而c-Myc可以與CPT1A基因的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合并轉(zhuǎn)錄激活其表達(dá)，由此研究者首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了CPT1A/c-Myc正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路在促進(jìn)肺癌CSCs鐵死亡抵抗中的重要作用。有意思的是，研究者在探索腫瘤免疫微環(huán)境與CSCs鐵死亡的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，TAMs所分泌的代謝物—左旋肉堿可以通過與CPT1A相互作用來增強(qiáng)CSCs對(duì)鐵死亡的抵抗能力，并且腫瘤內(nèi)源性的CPT1A可以抑制CD8+ T淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)和活化。靶向抑制CPT1A可以通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡水平顯著提高PD-1抗體在荷瘤小鼠中的

抑瘤效果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸氧化代謝的關(guān)鍵限速酶CPT1A在肺癌CSCs鐵死亡抵抗和免疫逃逸中的重要調(diào)控作用。揭示了TAMs驅(qū)動(dòng)的腫瘤異常代謝通過增強(qiáng)CSCs鐵死亡抵抗來逃避CD8+ T細(xì)胞的免疫清除，證實(shí)了CPT1A和c-Myc之間通過正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路促進(jìn)肺癌CSCs鐵死亡抵抗的腫瘤免疫逃逸機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)有效的肺癌免疫聯(lián)合治療策略提供了新見解。

本研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（82373100, 81972795, 82273220）和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFE0114300）等項(xiàng)目的資助。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所羅云萍教授和陳翀副研究員為論文共同通訊作者，馬雷博士和陳翀副研究員為論文的共同第一作者。