2024年2月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所彭小忠研究員和舒鵬程副研究員團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志上在線發(fā)表了題為“Docking protein 6 (DOK6) selectively docks the neurotrophic signaling transduction to restrain peripheral neuropathy”（錨定蛋白DOK6選擇性對接神經(jīng)營養(yǎng)信號抑制周圍神經(jīng)病變）的論文。揭示了DOK6（Docking protein 6）作為選擇性介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和逆行轉(zhuǎn)運(yùn)的接頭蛋白在維持軸突存活和穩(wěn)態(tài)中的重要作用。

受體酪氨酸激酶（RTK）信號被廣泛認(rèn)為在哺乳動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用，作為可以招募特定分子和控制信號級聯(lián)的RTK下游分子，接頭蛋白在RTK介導(dǎo)的信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同的細(xì)胞可同時(shí)與多種接頭蛋白選擇性地調(diào)節(jié)其下游靶點(diǎn)，這些接頭蛋白是神經(jīng)元細(xì)胞高效響應(yīng)外部信號的重要節(jié)點(diǎn)。然而，許多接頭蛋白的功能仍有待揭示。DOK6是下游酪氨酸激酶(DOK)接頭蛋白家族的成員，主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，目前DOK6在體內(nèi)的作用仍然未知。

本研究中發(fā)現(xiàn)DOK6是維持PNS軸突功能所必需的分子，Dok6的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)典型的外周神經(jīng)病變癥狀，主要表現(xiàn)為感覺受損、姿勢異常、足趾畸形、神經(jīng)傳導(dǎo)受阻和髓鞘發(fā)育障礙。此外，外周神經(jīng)元中特異性敲除Dok6會(huì)導(dǎo)致軸突變性，影響軸突逆行運(yùn)輸，并確定DOK6只在某些類型的DRG神經(jīng)元中特異性表達(dá)，但不在PNS的施萬細(xì)胞（SCs）中表達(dá)。本研究還發(fā)現(xiàn)DOK6作為關(guān)鍵的接頭蛋白，可選擇性介導(dǎo)TrkC和Ret并促進(jìn)NT-Trk神經(jīng)營養(yǎng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和逆行運(yùn)輸，可靶向軸突運(yùn)輸相關(guān)蛋白并影響其磷酸化水平并進(jìn)一步激活下游MEK/ERK信號通路以維持軸突存活和穩(wěn)態(tài)（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)為遺傳性周圍神經(jīng)病變或其他退行性疾病的發(fā)病機(jī)制和治療提供了新的線索。