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2024年2月15日中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤教授團隊在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)《美國科學(xué)院院報》在線發(fā)表題為“Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmunediseases via phospholipid remodeling”（表觀修飾酶Setd2靶向磷脂重塑抑制自身免疫炎癥）的研究論文。研究報道了表觀修飾酶Setd2通過磷脂重塑調(diào)控T細胞分化平衡，為T細胞依賴的自身免疫疾病中表觀遺傳修飾和磷脂代謝重編程之間的交叉調(diào)控提供了新的見解。

T細胞功能異常是自身免疫發(fā)病的關(guān)鍵介質(zhì)，目前自身免疫性疾病的發(fā)病機制仍不明確以及臨床治療中缺乏有效的治療手段。因此，研究人員亟需尋找新的分子機制和治療方法，來更好的理解自身免疫性疾病的發(fā)病過程并提供新的治療策略。

研究表明表觀遺傳修飾在免疫和炎癥過程中起著關(guān)鍵作用，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變可調(diào)控T細胞分化。代謝重編程作為決定T細胞功能和命運的關(guān)鍵因素，與腫瘤和自身免疫疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)。因此，協(xié)調(diào)代謝重編程和表觀遺傳重塑是調(diào)節(jié)T細胞功能和分化的關(guān)鍵。然而，表觀遺傳修飾如何通過代謝重編程調(diào)控Th17/Treg細胞平衡仍不清楚。

我們的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H3K36三甲基轉(zhuǎn)移酶Setd2在自身免疫性疾病中低表達，且Setd2通過磷脂重塑過程抑制Th17細胞極化并促進Treg細胞極化。機制方面，Setd2可直接催化磷脂重塑酶Lpcat4基因啟動子區(qū)發(fā)生H3K36me3修飾，上調(diào)Lpcat4的轉(zhuǎn)錄表達。Lpcat4催化合成的磷脂酰膽堿PC（16:0,18:2）可限制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激反應(yīng)，這些變化進一步降低了HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制Th17并增強Treg的分化能力。在小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中，Setd2敲除小鼠導(dǎo)致Th17/Treg細胞分化失衡，進而加重小鼠神經(jīng)炎癥和脫髓鞘反應(yīng)，并且體外處理磷脂酰膽堿PC（16:0,18:2）可降低T細胞失衡引起的自身免疫炎癥。

總之，我們的研究揭示了磷脂酰膽堿PC（16:0，18:2）先前未確定的作用，并為表觀遺傳修飾調(diào)控的磷脂代謝參與T細胞介導(dǎo)的自身免疫疾病提供了新的見解，增加了表觀遺傳修飾與磷脂重塑過程交叉調(diào)控的認識，并可將Setd2確定為自身免疫性疾病的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點。

本研究工作得到國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項目（82388201）和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤教授和海軍軍醫(yī)大學(xué)劉娟教授為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士后陳亞麗為論文的第一作者。

?論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2314561121