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2024年2月14日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王冬來(lái)團(tuán)隊(duì)在Nature Communications《自然-通訊》發(fā)表了“Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis”（癌蛋白SET相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子ZBTB11觸發(fā)肺癌轉(zhuǎn)移）的論文。研究報(bào)道了癌蛋白SET（SE translocation）新的相互作用蛋白——轉(zhuǎn)錄因子ZBTB11（zinc finger and BTB domain-containing protein 11）——在肺癌轉(zhuǎn)移中的作用，明確了ZBTB11是肺癌進(jìn)展過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵的促轉(zhuǎn)移因子，并揭示了ZBTB11通過(guò)癌蛋白SET依賴和非依賴方式調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移的多重分子機(jī)制。

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，腫瘤轉(zhuǎn)移是晚期肺癌患者死亡的主要原因；然而，影響肺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子及其調(diào)控機(jī)制目前尚不完全清楚。

癌蛋白SET在多種腫瘤中呈過(guò)表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，王冬來(lái)研究員關(guān)注SET在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，既往研究揭示了SET通過(guò)乙酰化敏感的方式調(diào)控抑癌蛋白p53轉(zhuǎn)錄活性和腫瘤抑制功能的分子機(jī)制（Nature, 2016; Nucleus, 2017; Cell Death & Disease, 2019）；發(fā)現(xiàn)了p53-SET-PP2A反饋調(diào)節(jié)環(huán)路并提出了激活該環(huán)路在腫瘤干預(yù)中的意義（Science China Life Sciences, 2023）；系統(tǒng)概述了癌蛋白SET的研究歷史和生物學(xué)功能，特別是其在腫瘤代謝和腫瘤免疫中的潛在調(diào)節(jié)作用（Journal of Molecular Cell Biology, 2023）。

此次研究是在前期系列工作的基礎(chǔ)上，以SET調(diào)控p53非依賴的腫瘤生物學(xué)功能為切入點(diǎn)，應(yīng)用串聯(lián)親和純化-質(zhì)譜分析技術(shù)鑒定出ZBTB11是SET在細(xì)胞核中的另一重要相互作用蛋白，并通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀-測(cè)序（ChIP-seq）和RNA-測(cè)序（RNA-seq）聯(lián)合分析證實(shí)了ZBTB11在肺癌細(xì)胞中主要作為轉(zhuǎn)錄因子行使功能。SET-ZBTB11復(fù)合物的形成促進(jìn)了ZBTB11依賴的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9（matrix metalloproteinase-9）的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)降解、腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移，并最終導(dǎo)致腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移（圖1）。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了ZBTB11通過(guò)SET-ZBTB11復(fù)合物非依賴的方式，負(fù)性調(diào)控膜蛋白PRRG2（proline-rich Glaprotein 2）的表達(dá)，進(jìn)而解除PRRG2對(duì)YAP1（Yes-associated protein 1）的S127位點(diǎn)磷酸化的促進(jìn)作用，致使YAP1入核發(fā)揮YAP1/TEAD依賴的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移（圖1）。研究人員構(gòu)建了ZBTB11條件性敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠，在KRas-G12D/LKB1-KO誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)肺癌模型中觀察到ZBTB11的表達(dá)缺失顯著抑制了小鼠肺癌的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)了肺癌小鼠的總體生存期。值得注意的是，在肺癌患者的遠(yuǎn)端腫瘤轉(zhuǎn)移灶中，ZBTB11和SET的表達(dá)均明顯高于正常肺組織和肺內(nèi)腫瘤原發(fā)灶，且腫瘤組織中ZBTB11和SET的高表達(dá)與患者的總體生存期呈顯著的負(fù)相關(guān)。綜上，該研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子ZBTB11的功能異常是觸發(fā)肺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，提示開(kāi)發(fā)靶向ZBTB11及其與SET的相互作用是干預(yù)肺癌轉(zhuǎn)移的潛在策略。  圖1：ZBTB11調(diào)控肺癌轉(zhuǎn)移的多重分子機(jī)制。

本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016）等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王冬來(lái)研究員為論文通訊作者，王冬來(lái)課題組博士研究生徐文彬和姚涵為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45585-5