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2024年2月15日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)在Science《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了題為“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的論文。

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快和飲食習(xí)慣的改變，脂肪肝成為了一種越發(fā)普遍的健康問(wèn)題，尤其是在快速城市化和生活水平提高的背景下。脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝（NAFLD），影響了全球數(shù)億人的健康。它主要表現(xiàn)為過(guò)量脂肪在肝細(xì)胞中的積累，這不僅與飲食高熱量密切相關(guān)，還與身體的代謝過(guò)程有關(guān)。

葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后，在葡萄糖激酶作用下生成G6P，G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再經(jīng)UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉(zhuǎn)交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數(shù)目），從而將進(jìn)食的葡萄糖以糖原的形式進(jìn)行存儲(chǔ)。但是，G6P還可以經(jīng)糖酵解途徑生成丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)過(guò)中間轉(zhuǎn)化，從線粒體進(jìn)入到胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結(jié)合生成甘油三酯，成為肝細(xì)胞儲(chǔ)存葡萄糖的另一種方式。利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質(zhì)譜分析技術(shù)，黃波研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食后，肝細(xì)胞中的葡萄糖優(yōu)先轉(zhuǎn)化為糖原，在糖原含量達(dá)到飽和之后才流向脂肪酸。

黃波教授團(tuán)隊(duì)的研究深入探討了肝臟如何在糖原合成和脂肪生成之間做出選擇的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)糖原合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物UDPG在這一過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。UDPG能夠調(diào)節(jié)SREBP1c這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活。SREBP1c是一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白，當(dāng)在進(jìn)食后，肝細(xì)胞SREBP1c由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點(diǎn)1蛋白水解酶（S1P）和位點(diǎn)2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄脂肪酸合成所需的各種代謝酶。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，UDPG通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC35F5進(jìn)入高爾基體，直接與S1P結(jié)合，誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。

利用這一機(jī)制，黃波教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)UDPG的治療可以顯著減少脂肪肝模型小鼠的肝臟脂肪積累以及相關(guān)肝臟病變。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了一個(gè)全新的調(diào)控肝臟能量代謝的機(jī)制，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)脂肪肝的治療策略提供了新的靶點(diǎn)。

該研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-021）、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金（22HHXBSS00009）等項(xiàng)目的資助。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授為本文的獨(dú)立通訊作者，陳潔博士后和周雅博博士后為本文的共同第一作者。

論文鏈接：DOI: 10.1126/science.adi3332