基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)解開腫瘤患者貧血和血小板增多之謎

科技處協(xié)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)

2023年11月3日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院的張曉輝教授團(tuán)隊(duì)及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張毅教授團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology《自然免疫學(xué)》雜志發(fā)表了題為“Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1”（腫瘤細(xì)胞來源的犬尿氨酸[Kynurenine，Kyn]通過AhR-RUNX1途徑誘導(dǎo)巨核紅系祖細(xì)胞[megakaryocyte–erythroid progenitor cell，MEP]分化偏向巨核細(xì)胞）的研究論文。研究報(bào)道腫瘤病人體內(nèi)，芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）能夠調(diào)控MEP分化朝向巨核細(xì)胞，從而使腫瘤患者血小板生成增多，而紅細(xì)胞產(chǎn)生減少。

貧血和血小板增多是中晚期惡性腫瘤患者常見癥狀，嚴(yán)重影響病人的治療和生存質(zhì)量，甚至直接導(dǎo)致病人死亡。但多年來這一臨床現(xiàn)象背后的機(jī)制一直未解。血小板和紅細(xì)胞是從共同的祖細(xì)胞MEP分化而來的。而AhR在多種造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。

本研究團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建的荷瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其MEP分化異常，且AhR呈現(xiàn)激活狀態(tài)。分離MEP在體外成克隆（Colony-Forming Units，CFU）實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)MEP更多朝巨核細(xì)胞分化。敲除AhR的荷瘤小鼠的紅細(xì)胞和血小板發(fā)育分化無異常。本團(tuán)隊(duì)之前的研究表明，腫瘤細(xì)胞均上調(diào)表達(dá)吲哚2,3雙加氧酶1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase，IDO1），該酶催化色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)锳HR配體Kyn。而在本研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MEP的分化失衡與腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的Kyn相關(guān)。MEP的分化受到一系列轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AhR能結(jié)合巨核細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的啟動子并上調(diào)RUNX1的表達(dá)。另外Kyn的轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC7A8在荷瘤鼠MEP中上調(diào)表達(dá)，且受到了AhR的正反饋調(diào)節(jié)。除此以外，本團(tuán)隊(duì)在人源化小鼠及白血病病人骨髓和沒有腫瘤侵襲的淋巴瘤病人的骨髓中，對Kyn-AhR-RUNX1調(diào)控人MEP巨核系分化進(jìn)行了驗(yàn)證。

AhR作為腫瘤免疫中的一個(gè)關(guān)鍵分子，針對AhR的多個(gè)抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。本研究工作闡明了AhR在腫瘤相關(guān)貧血和血小板增多的關(guān)鍵作用，具有重要理論意義和臨床價(jià)值。

本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-021）等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院的張曉輝教授及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張毅教授為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所周力博士后為論文的第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01662-3

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所

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