2023年11月8日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所彭小忠教授課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志上在線發(fā)表了題為“The tumor-enriched small molecule gambogic amide suppresses glioma by targeting WDR1-dependent cytoskeleton remodeling”（在腫瘤區(qū)富集的小分子藤黃酰胺通過靶向WDR1依賴的細(xì)胞骨架重塑抑制膠質(zhì)瘤）的研究論文，揭示了小分子化合物藤黃酰胺在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制。

藤黃酰胺（Gambogic amide, GA-amide）是一種神經(jīng)生長因子的類似物，可通過選擇性激活TrkA受體保護(hù)神經(jīng)元。同時(shí)，該小分子化合物還被報(bào)道與交感神經(jīng)萎縮、毛囊色素沉著、TRPV1離子通道活性等有關(guān)。彭小忠課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)GA-amide有抑制血管生成的作用，但是GA-amide在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的作用機(jī)制目前還不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)GA-amide能穿透血腦屏障，在腦腫瘤區(qū)富集，顯著地抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長。通過sgRNA慢病毒文庫對GA-amide在患者來源的原代膠質(zhì)瘤細(xì)胞（PDCs）中的功能靶基因進(jìn)行全基因組范圍的篩選和鑒定，最終證明了GA-amide與靶蛋白WDR1結(jié)合后，促進(jìn)WDR1、MYH9和Cofilin復(fù)合物的形成，加速了F-肌動(dòng)蛋白的解聚以減弱PDCs的侵襲能力，并通過線粒體途徑誘導(dǎo)PDCs凋亡。該研究揭示了GA-amide在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的新靶點(diǎn)和調(diào)控細(xì)胞骨架穩(wěn)態(tài)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，為膠質(zhì)瘤的臨床治療提供了新的干預(yù)策略。（圖1）

圖1

本研究工作得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1–034）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC3401002）和國家自然科學(xué)基金（82173373）等項(xiàng)目的資助。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的曲姣蓉博士和博士生邱博君為本論文的并列第一作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所彭小忠研究員和韓為研究員為本論文的共同通訊作者。

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https://www.nature.com/articles/s41392-023-01666-3